亞盛醫(yī)藥（6855.HK）12月20日宣布，公司在研原創(chuàng)1類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575的臨床前研究成果日前在著名期刊Nature子刊《Cellular & Molecular Immunology》（影響因子為24））發(fā)表，揭示了該藥物增強非小細胞肺癌免疫治療療效的作用機制。
該文章題為“The BCL-2 inhibitor APG-2575 resets tumor-associated macrophages toward the M1 phenotype, promoting a favorable response to anti-PD-1 therapy via NLRP3 activation”。亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊博士與中山大學腫瘤防治中心趙洪云教授、張力教授為共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心羅繁博士后、李涵醫(yī)師、馬文娟副主任醫(yī)師、曹佳欣博士后、陳群博士研究生為該文章的共同第一作者。
本項研究首次揭示了Bcl-2抑制劑APG-2575通過激活活化NLRP3促進腫瘤相關巨噬細胞向M1型極化進而增強非小細胞肺癌免疫治療療效的研究結果，為APG-2575與PD-1單抗聯(lián)用增敏非小細胞肺癌免疫治療提供可靠證據(jù)，為后續(xù)臨床研究的設計、開展臨床轉化及精準篩選獲益人群奠定了理論基礎，有望為晚期肺癌患者開辟新的治療策略。
研究團隊致力于晚期肺癌、鼻咽癌的精準治療及抗腫瘤新藥臨床研究?？鼓[瘤免疫治療是當下的研究熱點，免疫檢查點抑制劑已在多種晚期腫瘤中獲批相應適應癥，但大多數(shù)患者無法避免的會出現(xiàn)免疫耐藥，非小細胞肺癌免疫治療單藥有效率僅20%左右。因此，進一步探索高效低毒的免疫聯(lián)合治療方案，擴大臨床獲益人群是亟待解決的問題。
因此，研究團隊前期在探索抗腫瘤免疫聯(lián)合治療策略提高免疫治療療效方面完成了大量的工作：既往臨床前研究發(fā)現(xiàn)Niclosamide及缺氧誘導因子抑制劑可增強PD-1/PD-L1單抗治療非小細胞肺癌的療效；此外，開展了兩項分別針對PD-L1/CTLA-4的雙特異性抗體KN046和PD-1/CTLA-4的雙特異性抗體QL1706在晚期實體瘤患者中的首次人體I/Ib期臨床研究，明確了KN046、QL1706治療晚期實體瘤患者耐受性良好，并且在多個瘤種中顯示出良好的抗腫瘤活性，為雙免疫聯(lián)合治療用于晚期實體瘤患者提供了新的證據(jù)。
在上述工作基礎上，研究團隊進一步探索抗腫瘤免疫聯(lián)合治療新策略，開展了我國自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物Bcl-2抑制劑APG-2575聯(lián)合PD-1單抗的臨床前研究。在CD34+人源化老鼠和C57BL/6老鼠腫瘤模型中證實了APG-2575與PD-1單抗可通過增加腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細胞的浸潤進而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。且APG-2575發(fā)揮增強CD8+ T細胞抗腫瘤免疫的作用依賴于巨噬細胞。
接下來，研究團隊研究發(fā)現(xiàn)APG-2575可有效的促進巨噬細胞由M2型再極化成M1型，且APG-2575對巨噬細胞極化的調控不依賴于其靶點Bcl-2。進一步機制研究證實了APG-2575通過激活NF-κB/NLRP3信號通路進而促進M2型腫瘤相關巨噬細胞向M1型巨噬細胞極化，最終介導減弱腫瘤微環(huán)境免疫抑制的新作用。該研究為非小細胞肺癌免疫治療聯(lián)合新模式的開發(fā)與發(fā)展提供了全新的視角，為未來非小細胞肺癌免疫治療臨床試驗中聯(lián)合APG-2575和PD-1單抗的治療提供了新的臨床前證據(jù)。
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