近日，第一三共和默沙東宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已受理patritumabderuxtecan（HER3-DXd）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）并授予其優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
《處方藥使用者付費(fèi)法案》（PDUFA）日期，即FDA作出審評(píng)決議日期為2024年6月26日。第一三共于2021年12月收到FDA授予的突破性療法認(rèn)定后被授予優(yōu)先審評(píng)。
FDA對(duì)該藥品申請(qǐng)授予優(yōu)先審評(píng)資格。一經(jīng)獲批，相較于現(xiàn)有治療選擇，在安全性或療效、預(yù)防嚴(yán)重疾病或提高患者依從性等方面有顯著改善。BLA目前正在根據(jù)RTOR計(jì)劃接受審評(píng)。RTOR是FDA的一項(xiàng)舉措，旨在盡早為患者提供安全有效的癌癥治療，根據(jù)這一計(jì)劃，F(xiàn)DA可在完整申請(qǐng)遞交之前對(duì)申請(qǐng)的部分內(nèi)容進(jìn)行審評(píng)。
HER3-DXd是一款采用第一三共技術(shù)設(shè)計(jì)的潛在first-in-class靶向HER3的DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由第一三共和默沙東共同開發(fā)和商業(yè)化。
此次BLA基于在國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）2023年世界肺癌大會(huì)(#WCLC23)上公布的關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01結(jié)果，這些數(shù)據(jù)同時(shí)也在臨床腫瘤學(xué)雜志上發(fā)表。
在HERTHENA-Lung01研究中，HER3-DXd對(duì)225例既往接受EGFRTKI和含鉑化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者產(chǎn)生持久且具有臨床意義的療效，客觀緩解率（ORR）為29.8%（95%CI：23.9～36.2），其中包含1例完全緩解（CR），66例部分緩解（PR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.4個(gè)月（95%CI：4.9～7.8），在HERTHENA-Lung01中觀察到的HER3-DXd安全性特征與先前的I期臨床研究一致，因治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）導(dǎo)致終止治療的患者比例較低（7.1%）。3級(jí)或3級(jí)以上的TEAE發(fā)生率為64.9%。最常見的(>5%)3級(jí)或3級(jí)以上TEAE包括血小板減少（21%）、中性粒細(xì)胞減少（19%）、貧血（14%）、白細(xì)胞減少（10%）、疲乏（6%）、低鉀血癥（5%）、乏力（5%）。12例患者（5.3%）出現(xiàn)確認(rèn)的治療相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（ILD）。觀察到1例5級(jí)事件。
關(guān)于HERTHENA-Lung01
HERTHENA-Lung01是一項(xiàng)全球、多中心、開放性、雙臂2期研究，旨在評(píng)估HER3-DXd治療既往接受EGFRTKI和含鉑化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的安全性和療效?；颊咭?:1的比例隨機(jī)分配至5.6mg/kg組（n=225）或上調(diào)劑量方案組（n=50）。在對(duì)類似患者人群進(jìn)行劑量評(píng)估的I期研究中進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)-獲益分析，最終選定HER3-DXd的劑量是5.6mg/kg，因此終止了上調(diào)劑量組的研究。
HERTHENA-Lung01研究的主要終點(diǎn)是經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心影像（BICR）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括由BICR和研究者評(píng)估緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病控制率和至緩解時(shí)間以及研究者評(píng)估的ORR、總生存期（OS）、安全性和耐受性。
HERTHENA-Lung01研究在亞洲、歐洲、北美洲和大洋洲招募患者。
關(guān)于PatritumabDeruxtecan
Patritumabderuxtecan（HER3-DXd）是一種臨床試驗(yàn)用HER3靶向ADC。HER3-DXd采用第一三共獨(dú)有的DXdADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由全人源化抗HER3IgG1單克隆抗體通過(guò)可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。
HER3-DXd已于2021年12月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療既往接受三代TKI和含鉑藥物治療期間或治療結(jié)束后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。
目前在全球開發(fā)計(jì)劃中，正在對(duì)HER3-DXd單藥治療以及HER3-DXd與其他療法聯(lián)合治療進(jìn)行評(píng)估，包括一項(xiàng)在既往接受三代EGFRTKI治療期間或治療結(jié)束后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中比較HER3-DXd與含鉑化療的III期研究HERTHENALung02；一項(xiàng)評(píng)價(jià)HER3-DXd與奧希替尼聯(lián)合治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的1期研究；一項(xiàng)在既往接受過(guò)治療的晚期NSCLC患者中開展的1期研究。一項(xiàng)在腫瘤表達(dá)HER3的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展的I/II期研究也已完成。
關(guān)于第一三共和默沙東的合作
第一三共與默沙東于2023年10月達(dá)成全球合作，共同開發(fā)并商業(yè)化patritumabderuxtecan（HER3-DXd）、ifinatamabderuxtecan（I-DXd）和raludotatugderuxtecan（R-DXd），在日本市場(chǎng)第一三共擁有獨(dú)家權(quán)益。第一三共將全權(quán)負(fù)責(zé)生產(chǎn)和供應(yīng)。
關(guān)于第一三共DXdADC產(chǎn)品組合
第一三共DXdADC產(chǎn)品組合目前主要有六款處于臨床開發(fā)階段的ADC藥物，涵蓋多種癌癥類型。注射用德曲妥珠單抗（商品名：優(yōu)赫得?，HER2靶向ADC）和datopotamabderuxtecan（Dato-DXd，TROP2靶向ADC）目前正由第一三共與阿斯利康共同開發(fā)并在全球范圍內(nèi)商業(yè)化。Patritumabderuxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC）、ifinatamabderuxtecan（I-DXd，B7-H3靶向ADC）、raludotatugderuxtecan（R-DXd，CDH6靶向ADC）目前正由第一三共與默沙東共同開發(fā)并在全球范圍內(nèi)商業(yè)化。目前第一三共正在開發(fā)一款TA-MUC1靶向ADC。
每款A(yù)DC均采用第一三共獨(dú)有的DXdADC技術(shù)設(shè)計(jì)，用于靶向表達(dá)特定細(xì)胞表面抗原的癌細(xì)胞，并將細(xì)胞毒性有效載荷遞送至癌細(xì)胞內(nèi)部。每款A(yù)DC由單克隆抗體通過(guò)可裂解四肽連接子與多個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。
Datopotamabderuxtecan、ifinatamabderuxtecan、patritumabderuxtecan、raludotatugderuxtecan和DS-3939均為在研藥物，尚未在任何國(guó)家/地區(qū)獲批用于任何適應(yīng)癥。尚未完全確定安全性和療效。
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