之前偶然間,和身患血友病的朋友談到了其“打針”的問(wèn)題,朋友抱怨隨著年齡增長(zhǎng),凝血因子注射的頻率已經(jīng)從一周一次增加到了一周兩次,不勝其煩。
圖片來(lái)源:CDE官網(wǎng)
結(jié)果,7月25日諾和諾德的長(zhǎng)效制劑“注射用培圖羅凝血素α”就進(jìn)行了新藥報(bào)產(chǎn),掛念朋友之下,趕緊將消息轉(zhuǎn)告給了他,本以為其會(huì)非常高興,可事實(shí)卻與我想象中并不一樣。
他坦言:“長(zhǎng)效制劑固然是血友病患者期盼所在,甚至還有更前沿基因治療等等,但這些創(chuàng)新治療方案想替代目前的藥物市場(chǎng),卻并沒(méi)有想象中那么簡(jiǎn)單,價(jià)格、醫(yī)保、產(chǎn)能、安全性等一系列問(wèn)題都是阻礙。”
替代治療貫穿血友病治療史
據(jù)相關(guān)資料顯示,“注射用培圖羅凝血素α”(N8-GP)是一款經(jīng)聚乙二醇(PEG)修飾后半衰期得到顯著延長(zhǎng)的凝血因子,在成人/青少年中可以將半衰期延長(zhǎng)了1.6倍,在兒童中半衰期延長(zhǎng)了1.9倍。從本質(zhì)上來(lái)講,仍屬于血友病替代治療方式。
這種以“缺什么補(bǔ)什么”為主要思路的替代療法,被廣泛應(yīng)用于多種疾病的臨床治療,是科學(xué)家們一百多年辛苦鉆研的智慧結(jié)晶。
◆ 1930年代,血友病治療方式,還主要依靠輸注全血,但艾滋病、肝炎等血液傳播性疾病導(dǎo)致其局限性嚴(yán)重。
◆ 1950之后,隨著人們認(rèn)知水平與醫(yī)療科技的進(jìn)步,輸注全血逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檩斞獫{,但血漿稀缺與其本身濃度問(wèn)題,并沒(méi)能就很好的解決血友病患的需求問(wèn)題。
◆ 1964年,冷沉淀的首次發(fā)現(xiàn),使得血友病治療進(jìn)入了新的時(shí)代。
◆ 1970年左右,人血凝血因子Ⅷ復(fù)合物正式作為治療藥物發(fā)揮作用,一直沿用到現(xiàn)在。
◆ 1990年代,在病毒滅活基礎(chǔ)上(有效避免艾滋等血液傳播疾?。?,基因重組的凝血因子Ⅷ和IX分別用于血友病A/B治療,至此,血友病患者替代治療基本成熟,其壽命也基本與常人無(wú)異。
◆ 之后30年,在凝血替代治療的基礎(chǔ)上,如長(zhǎng)半衰期的凝血因子、凝血因子治療、肌注凝血因子、非因子替代治療與基因治療等多種創(chuàng)新治療方式層出不窮。
但是,一方面出于患者治療成本考慮,另一方面受限于創(chuàng)新治療的市場(chǎng)驗(yàn)證不足,時(shí)至今日,重組凝血因子Ⅷ和IX仍是最主流的治療方式。
臨床需求迫切,新藥研究備受矚目
對(duì)于血友病患者而言,在目前替代治療基礎(chǔ)上主要存在兩大需求,一者即注射頻率的減少,二者則是血友病病因治療,最好能一起解決遺傳學(xué)的問(wèn)題。
事實(shí)上,目前血友病創(chuàng)新藥研究也基本都是圍繞這兩個(gè)方面進(jìn)行,比如文首新聞中諾和諾德的“注射用培圖羅凝血素α”,也比如BioMarin上月FDA獲批的“Roctavian”。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)全球藥物分析系統(tǒng)顯示,全球有超過(guò)120種與血友病相關(guān)的創(chuàng)新藥品種,全球領(lǐng)域獲批上市的有26種,中國(guó)獲批上市的有11種,國(guó)內(nèi)最高審批狀態(tài)中,處于臨床III期的品種數(shù)量最多,達(dá)10個(gè),其次是注冊(cè)申請(qǐng)階段的產(chǎn)品有8個(gè)。另外,在以上數(shù)據(jù)之外,120個(gè)血友病創(chuàng)新藥品種,有近78個(gè)品種已長(zhǎng)期未更新研究進(jìn)展(包括國(guó)內(nèi)無(wú)相關(guān)研究推進(jìn)),2023年有數(shù)據(jù)更新的品種僅29個(gè)。
數(shù)據(jù)來(lái)源:藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)
數(shù)據(jù)來(lái)源:藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)
當(dāng)然,除了上述諾和諾德“注射用培圖羅凝血素α”外,國(guó)內(nèi)同樣還有不少創(chuàng)新品種擁有不俗的實(shí)力,且有很大概率改寫(xiě)血友病未來(lái)治療格局。
長(zhǎng)效制劑是當(dāng)下最“迫切期待”
確切來(lái)講,長(zhǎng)效凝血因子并非近來(lái)才出現(xiàn)的治療方式,從一代血源性凝血因子,到重組凝血因子,再到2014年的長(zhǎng)效重組凝血因子,血友病治療市場(chǎng)總體呈現(xiàn)遞進(jìn)關(guān)系。長(zhǎng)效重組FVIII、FIX獲批上市,將原有凝血因子的半衰期延長(zhǎng)了一倍以上,極大地提高了患者依從性。
但就算如此,就算長(zhǎng)效重組制劑將B型血友病患者接受注射頻次由2—3次/周下降至10—14天/次,但隨著病程加長(zhǎng),接種的頻率仍會(huì)再次加大。并且,另一方面,就A型血友病患者而言,其長(zhǎng)效重組制劑的半衰期延長(zhǎng)效果本就不那么理想,這就有了諾和諾德的“注射用培圖羅凝血素α”上市喜訊。
而除了“注射用培圖羅凝血素α”之外,領(lǐng)域內(nèi)還有不少長(zhǎng)效制劑在努力推進(jìn)中。比如今年國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)年會(huì)上,晟斯生物的超長(zhǎng)效重組凝血因子產(chǎn)品注射用培重組人凝血 因子Ⅷ-Fc融合蛋白(FRSW-117)的臨床研究結(jié)果揭示,臨床Ⅰ期不同劑量的兩組受試者(25 IU/kg和50 IU/kg)體內(nèi)維持在1%八因子活性以上的時(shí)間與現(xiàn)有的商業(yè)化產(chǎn)品(ADVATE®)相比,分別延長(zhǎng)了2.59倍和2.49倍。
圖片來(lái)源:藥智數(shù)據(jù)
同時(shí),兩組受試者體內(nèi)八因子的半衰期分別為ADVATE®產(chǎn)品的2.129倍和2.232倍。并且其采用PEG修飾和Fc融合蛋白兩種長(zhǎng)效技術(shù),成功實(shí)現(xiàn)“一周一次”預(yù)防治療,是世界第二款、國(guó)產(chǎn)第一款在研的超長(zhǎng)效重組八因子產(chǎn)品。
新藥研發(fā)持續(xù)推進(jìn),基因療法點(diǎn)燃希望
有關(guān)資料顯示,血友病基因治療的原理,是將功能性因子插入載體,讓靶細(xì)胞利用這些信息來(lái)制造功能性凝血因子,雖然理論上可以通過(guò)多項(xiàng)手段實(shí)現(xiàn)操作,但目前血友病基因治療最常見(jiàn)的方法仍是使用病毒載體。
前段時(shí)間,BioMarin用于治療成人嚴(yán)重A型血友病的新藥Roctavian獲得了FDA的上市批準(zhǔn),成為歷史上首 款獲批的A型血友病基因療法,其核心原理即通過(guò)提供一種功能基因來(lái)發(fā)揮作用旨在使身體能夠自行產(chǎn)生凝血因子Ⅷ,而無(wú)需繼續(xù)進(jìn)行血友病預(yù)防,從而減輕患者相對(duì)于目前可用療法的治療負(fù)擔(dān)。
圖片來(lái)源:Medaverse
GENER8-1 3期研究證明了穩(wěn)定和持久的出血控制,包括平均年化出血率 (ABR) 和平均年化因子Ⅷ輸注率的降低。此外,在正在進(jìn)行的1/2期劑量遞增研究中,數(shù)據(jù)分別包括6e13vg/kg和4e13vg/kg劑量組的5年和4年隨訪。
不過(guò),在相關(guān)資訊中,Roctavian的市場(chǎng)定價(jià)卻不是一般地高,歐洲定價(jià)150萬(wàn)歐元,而美國(guó)本土定價(jià)更是達(dá)到了驚人的290萬(wàn)美元。
國(guó)內(nèi)方面,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)有超過(guò)8個(gè)基因治療項(xiàng)目涉及血友病,但其中1類(lèi)新藥項(xiàng)目?jī)H4家,分別是至善唯新的“ZS-802”、信致醫(yī)藥的“BBM-H901”、方拓生物的“FT-004”、天澤云泰的“VGB-R04”。
圖片來(lái)源:藥智數(shù)據(jù)
其中,信致醫(yī)藥的“BBM-H901”于去年12月獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定,是國(guó)內(nèi)血友病領(lǐng)域唯一一個(gè)進(jìn)入臨床III期的新藥項(xiàng)目,也是領(lǐng)域內(nèi)唯一一個(gè)CDE突破性療法的項(xiàng)目,目前最新進(jìn)展顯示,三期試驗(yàn)已順利完成全部受試者給藥,有望在2024年內(nèi)上市。
圖片來(lái)源:藥智數(shù)據(jù)
新藥研發(fā)加速下的市場(chǎng)擔(dān)憂?
在血友病海內(nèi)外新藥研發(fā)市場(chǎng)一片光明的局面下,身處一線臨床的醫(yī)生與患者卻并沒(méi)有想象中振奮人心的場(chǎng)景,意外地表現(xiàn)得非常平靜。
據(jù)某患B型血友病的患者表示,別看血友病患者圈里各類(lèi)創(chuàng)新藥的消息一個(gè)接一個(gè),但其實(shí)大家都明白,要想真正落實(shí)到用藥端,還有兩大亟待解決的阻礙因素,首當(dāng)其沖的是治療成本,剩下的則是患者群體對(duì)新藥安全性的顧慮。
圖片來(lái)源:泰邦生物官網(wǎng)
價(jià)格方面,以上述患者自身的用藥經(jīng)歷來(lái)看,其目前所使用的是泰邦生物的“人凝血因子IX”,售價(jià)在807元/500單位左右(僅當(dāng)?shù)蒯t(yī)院),其中85%由醫(yī)保承擔(dān),剩下的15%則是由廠家補(bǔ)貼,盡管當(dāng)下其用藥頻率越來(lái)越頻繁,但至少用藥成本負(fù)擔(dān)基本為零。
對(duì)比如今血友病領(lǐng)域的新藥的定價(jià),Roctavian在美國(guó)的定價(jià)為290萬(wàn)美元;B型血友病基因治療產(chǎn)品Hemgenix定價(jià)350萬(wàn)美元;試想這些藥上市之后,有幾個(gè)普通患者能真正用得起?就算能用上,大概也是很多年之后的事情了。
最后,對(duì)于血友病新藥的安全性,基因治療作為一種非常先進(jìn)的治療方法,其技術(shù)本身就是一把雙刃劍,為血友病患者帶來(lái)一勞永逸的療效外,風(fēng)險(xiǎn)同樣存在,如誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng),基因插入誘發(fā)腫瘤等等,這也是為何Roctavian被FDA不斷要求提交更多臨床試驗(yàn)要求(收集該試驗(yàn)中每個(gè)參與者至少兩年的數(shù)據(jù)、之后則又是三年數(shù)據(jù)),種種跡象都表明,如BioMarin之類(lèi)的基因治療效果可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。
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