2023年11月17日，FDA召開(kāi)肺部過(guò)敏藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )（PADAC），討論默沙東口服P2X3受體拮抗劑gefapixant在治療成人難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）方面的風(fēng)險獲益及證據有效性問(wèn)題。
慢性咳嗽是巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求，美國成人慢性咳嗽的患病率約為5%，其中一部分患者對病因治療無(wú)響應，稱(chēng)為RCC，另一部分經(jīng)過(guò)徹底評估但咳嗽原因不明，稱(chēng)為UCC。目前美國市場(chǎng)尚無(wú)針對RCC或UCC的藥物獲批。
經(jīng)過(guò)7個(gè)小時(shí)的討論后，13名專(zhuān)家就「考慮到咳嗽頻率的小幅降低和患者報告的結果，現有證據是否支持成人UCC/RCC患者接受gefapixant治療后的獲益是有臨床意義的？」的議題進(jìn)行投票。
最終，13名專(zhuān)家以12票反對，1票支持的結果不支持gefapixant的獲益，獲批前景不容樂(lè )觀(guān)。
First in class的優(yōu)勢逐漸喪失
P2X3受體拮抗劑領(lǐng)域一度有4家公司battle，分別是默沙東、拜耳、Bellus Health 和 Shionogi，其中默沙東占據絕 對 領(lǐng)先的地位。
2022年1月，gefapixant在日本獲批用于治療成人RCC/UCC，成為全球首 款P2X3受體拮抗劑，彼時(shí)三款競爭產(chǎn)品都還沒(méi)進(jìn)入3期臨床。
但一周后，默沙東收到了FDA的完整回復函，gefapixant被拒，領(lǐng)先優(yōu)勢開(kāi)始喪失。
據默沙東表示，FDA拒絕gefapixant的原因是基于療效擔憂(yōu)，要求默沙東提供更多藥物療效的資料，對安全性并無(wú)顧慮。但實(shí)際上gefapixant的耐受性是有問(wèn)題的。
在COUGH-1和COUGH-2 兩項3期臨床試驗里，45mg高劑量組的不良事件退出率分別高達15%和20%，有58%和68.6%的受試者經(jīng)歷了味覺(jué)相關(guān)的不良事件，這可能與靶點(diǎn)相關(guān)。
兩周后，拜耳終止了同靶點(diǎn)產(chǎn)品eliapixant的開(kāi)發(fā)工作，eliapixant此前已經(jīng)達到2b期臨床試驗的主要終點(diǎn)。
“二戰”再受質(zhì)疑，終點(diǎn)選擇有問(wèn)題？
在收到CRL之后，默沙東并沒(méi)有選擇進(jìn)行新的臨床試驗，而是對原有試驗進(jìn)行了額外分析，這也是其能快速重新遞交NDA申請的原因。在PADAC會(huì )議上，COUGH-1和COUGH-2兩個(gè)試驗被套了P027和P030的馬甲重新討論。
試驗周期52周，主要終點(diǎn)是12周（P027）和24周（P030）時(shí)受試者24小時(shí)里的咳嗽頻率，算法是用咳嗽次數÷統計時(shí)間。
根據重新計數的結果，45mg劑量組患者的咳嗽頻率有小幅減少，但其臨床意義遭到了FDA的質(zhì)疑。
首先是統計分析，由于目前沒(méi)有相關(guān)的慢性咳嗽療法獲批，FDA這邊沒(méi)有監管先例，沒(méi)有標準的統計方法。而默沙東在數據統計方面做了非常復雜的計算，使得FDA難以評估臨床結果。在專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )的討論上，默沙東的統計結果也沒(méi)有獲得專(zhuān)家的支持。
然后FDA選擇自己對試驗結果進(jìn)行時(shí)候分析。結果發(fā)現P值不行。
規模較大的P030里，45mg劑量組的P值還勉強達到了0.030，規模稍小的P027里，P值直接干到了0.057。
療效數據方面，P030中，45mg gefapixant治療相比于安慰劑24小時(shí)咳嗽頻率下降14.6%；P027中，45mg gefapixant治療相比于安慰劑24小時(shí)咳嗽頻率下降17%，均小于目標設定的30%。
另外，雖然藥物總體上安全性良好，耐受性依然不行。45mg劑量組有高達65%的受試者出現味覺(jué)障礙或喪失，14%的受試者因此終止試驗。
靶點(diǎn)危機是否已經(jīng)發(fā)生
在P2X3靶點(diǎn)上參與競爭并試驗失敗的不止默沙東一家。就在今年年初，GSK以21.8億美元收購加拿大生物技術(shù)公司Bellus Health，旨在獲取其核心產(chǎn)品Camlipixant (BLU-5937)。
盡管GSK看好BLU-5937，但客觀(guān)而言，這款藥的臨床試驗頗有波折。
2期臨床BLU-5937沒(méi)做出劑量相關(guān)性，唯一能拉出來(lái)看的數據只有200mg亞組，有了較為明顯的改善，和安慰劑組做出了統計學(xué)差異。
于是后續Bellus調轉方向，在重癥組下功夫，2b期臨床試驗，招募了249名≥25咳/小時(shí)的患者，在50mg與200mg兩個(gè)劑量組中，患者病情有了30%以上的較大改善，該結果具有統計學(xué)意義。但這個(gè)試驗還是埋了個(gè)雷，50mg劑量組和200mg劑量沒(méi)有做出劑量相關(guān)性，并且12.5mg→50mg→200mg的劑量梯度實(shí)在太大……
BLU-5937的臨床試驗目前也存在較強的不確定性，整個(gè)賽道接連出現不盡如人意的安全性、療效問(wèn)題，似乎讓整個(gè)P2X3靶點(diǎn)的前景都蒙上一層陰影。
唯一的贊成票
雖然專(zhuān)家們對gefapixant的臨床試驗結果不甚認可，但唯一患者代表Jennifer Schwartzott卻還是在幾經(jīng)猶豫后投出了贊成票。
Schwartzott表示，“對患者來(lái)說(shuō)，藥物無(wú)效可以停用，但如果有效就是驚喜，是否用藥可以交由患者自行決定。確實(shí)，我們希望能有一款能徹底止住咳嗽的藥物，但如果目前還沒(méi)有的話(huà)，gefapixant也是一個(gè)不錯的開(kāi)始。對于慢性咳嗽患者而言，相比于疾病對生活的困擾，任何藥物帶來(lái)的改善都是有意義的。”
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