近日（1月9日），安斯泰來的Claudin18.2單抗zolbetuximab收到了FDA發(fā)出的完整回復函，暫時拒絕批準上市，作為Claudin18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的一線治療方案。
在CRL信函中，F(xiàn)DA指出了zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠未解決的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批準該藥上市。其中，F(xiàn)DA未對zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問，也沒有要求開展額外的臨床試驗。安斯泰來表示，這些生產(chǎn)缺陷不會造成任何安全性和有效性數(shù)據(jù)的隱患，公司正在與FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該生產(chǎn)缺陷。
成藥性已被成功驗證
Claudin蛋白是組成細胞間緊密連接的一種跨膜蛋白，主要是調節(jié)屏障結構的滲透性。其中Claudin 18.2是一個高度特異性的細胞表面分子，在原發(fā)胃癌及轉移癌癥中大部分都表達，在肺癌，胰腺癌，卵巢癌中也能觀察到Claudin18.2分子的激活表達，在正常的組織中僅表達在分化的胃粘膜上皮細胞上。作為一個高度特異及細胞膜表面表達的蛋白，Claudin18.2成為了腫瘤靶向治療的理想靶點。
Zolbetuximab最早為Ganymed公司開發(fā)，在2016 ASCO上得到正式亮相，Zolbetuximab驚艷的臨床數(shù)據(jù)，是這一年ASCO會議上的最大亮點。
2016年ASCO會議上，Ganymed公司報告了Zolbetuximab聯(lián)合/不聯(lián)合標準化療EOX的II期臨床研究（FAST）結果。試驗結果顯示，在高表達Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362+化療組患者的生存期是化療的兩倍（16.7對9個月）。
這一優(yōu)秀的數(shù)據(jù)使Ganymed光速被安斯泰來制藥以14億美元收購，Claudin18.2靶點也在企業(yè)中變得炙手可熱。
作為這個靶點的領頭人，Zolbetuximab之后的臨床數(shù)據(jù)也沒叫人失望。2022年11月23日，安斯泰來宣布，Zolbetuximab作為Claudin18.2陽性胃癌/胃食管交界腺癌的一線用藥的III期臨床試驗達到其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的臨床終點，這也是在Ⅲ期臨床取得成功的首 個Claudin 18.2靶向藥。2022年12年16日，安斯泰來又宣布其第二項III期臨床試驗GLOW成功，該達到了PFS的主要終點和OS的關鍵次要終點。
這兩個大III期臨床的成功驗證了這個靶點的成藥性，2023年6月9日，安斯泰來在日本提交了Zolbetuximab上市申請，作為Claudin18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的一線治療。
2023年7月6日，Zolbetuximab在美的的BLA申請獲得FDA受理并授予優(yōu)先審評資格。其適應癥為一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌。
國內各個技術路線卷
2016ASCO上的驚艷亮相，使得Claudin 18.2 一舉成為行業(yè)的熱門靶點，研發(fā)熱情迅速傳導至國內，成為國內最熱衷布局的靶點之一。近30余家圍繞該靶點展開了密集的管線開發(fā)，技術路線覆蓋了單抗、雙抗、ADC以及CAR-T等當下創(chuàng)新藥開發(fā)的主流方向。
除了布局者眾之外，多家企業(yè)圍繞Claudin18.2還進行了多個技術路線開發(fā)。以信達為首，對Claudin18.2展開全方布局，信達4種路線Claudin18.2靶向藥全部進入臨床，覆蓋單抗、雙抗、ADC和CAR-T。除此之外，科濟生物、石藥集團、齊魯制藥、禮新醫(yī)藥至少都擁有2種（及以上）技術路線的Claudin18.2靶向藥。
鑒于國內密集且快速的布局，在Claudin18.2的ADC、雙抗、CAR-T各個路線上，國內均有進度全球領先的管線，這也導致了海外藥企紛紛引進國產(chǎn)Claudin18.2藥物，和鉑醫(yī)藥、禮新醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、石藥集團等Claudin18.2候選人相繼授權出海。
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