1月31日，諾和諾德發(fā)布2023年財(cái)報(bào)，諾和諾德銷售額以丹麥克朗計(jì)算增長了 31%，按固定匯率計(jì)算增長了36%（以下無特殊說明都是按固定匯率計(jì)算），達(dá)到 2323億丹麥克朗（約336.8億美元，1丹麥克朗=0.145美元，下同）。

       糖尿病和肥胖癥護(hù)理賽道的銷售額增長了42%，達(dá)到2151億丹麥克朗（約311.9億美元），主要是由于GLP-1糖尿病銷售額增長了52%和肥胖護(hù)理增長了154%所推動(dòng)。罕見病銷售額下降了15%，反映了制造業(yè)產(chǎn)出的減少。

       01

       當(dāng)紅司美格魯肽藏隱憂

       2023年是諾和諾德大豐收的一年，全年股價(jià)大漲約60%，這主要得益于司美格魯肽。2023年司美格魯肽總營收1458.11億丹麥克朗（約211.4億美元），占諾和諾德2023年總營收的63%，其中：

       降糖針Ozempic營收957.18億丹麥克朗（138.8億美元），同比增長66%；

       口服降糖藥Rybelsus營收187.5億丹麥克朗（27.2億美元），同比增長71%；

       減肥針Wegovy銷售額313.43億丹麥克朗（45.4億美元），同比上漲420%（圖1）[1]。

       減肥藥大漲420%可見需求很大，而且摩根士丹利據(jù)市場需求估算，到2030年，肥胖藥物的市場規(guī)模預(yù)計(jì)超過540億美元，有望超過PD-1/PD-L1成為全球市場規(guī)模最大的藥品，司美格魯肽市場前景廣闊。

       圖1. 諾和諾德糖尿病和肥胖領(lǐng)域主要產(chǎn)品銷售額

       2024年1月26日，司美格魯肽口服制劑被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于成人2型糖尿病治療，成為國內(nèi)首 個(gè)獲批上市的口服GLP-1受體激動(dòng)劑，有助于司美格魯肽銷售額進(jìn)一步提升。

       司美格魯肽最早是用作降糖，后因優(yōu)異的減重效果而舉世聞名，截止目前，司美格魯肽臨床上開展了三百多項(xiàng)的試驗(yàn)，如研究司美格魯肽單藥治療或與其它藥物包括****/其他口服藥/胰島素聯(lián)合治療效果的SUSTAIN臨床III期試驗(yàn)（圖2），顯示司美格魯肽單藥優(yōu)異的降糖減重效果[2]。

       圖2. SUSTAIN臨床III期試驗(yàn)結(jié)果

       除此之外，司美格魯肽還在臨床上開展了OASIS、STEP、PIONEER、PIONEER PLUS、EVOKE和SELECT等系列試驗(yàn)，探索其在糖尿病、肥胖癥、阿爾茲海默癥、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病中的作用。

       2023年10月10日，諾和諾德宣布司美格魯肽用于治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病的三期臨床FLOW由于療效優(yōu)異提前終止[3]。FLOW臨床提前宣告成功，明顯超出了市場的預(yù)期，進(jìn)一步提升了司美格魯肽搶奪藥王的競爭力。

       不過司美格魯肽雖好，但也面臨“內(nèi)憂外患”的局勢(shì)，內(nèi)有專利到期的問題，如Ozempic、Rybelsus和Wegovy在中國的專利將于2026年到期（圖3），外有禮來的替爾泊肽這個(gè)強(qiáng)勁的對(duì)手[4]。

       圖3. 諾和諾德糖尿病和肥胖領(lǐng)域主要產(chǎn)品專利到期情況

       對(duì)此，諾和諾德繼續(xù)開發(fā)高劑量口服司美格魯肽和司美格魯肽復(fù)方制劑。

       對(duì)策01

       開發(fā)高劑量口服司美格魯肽

       司美格魯肽的一項(xiàng)PIONEER PLUS研究結(jié)果顯示：14、25和50mg口服司美格魯肽分別使糖化血紅蛋白（HbA1c）降低1.5%、1.9%和2.2%，使體重下降4.5kg、7kg和9.2kg，高劑量的司美格魯肽效果更好，如果這個(gè)劑型獲批，司美格魯肽可能會(huì)占據(jù)更多市場份額（圖4）[2]。

       圖4. 25mg和50mg口服司美格魯肽顯示更好的降糖減重效果

       對(duì)策02

       開發(fā)司美格魯肽復(fù)方制劑

       諾和諾德開發(fā)了司美格魯肽的復(fù)方制劑，包括CagriSema和IcoSema，其中IcoSema是每周一次復(fù)方制劑。

       CagriSema

       CagriSema是由司美格魯肽和胰淀素類似物Cagrilintide組成的的復(fù)方合劑，IcoSema是由司美格魯肽與基礎(chǔ)胰島素依柯胰島素（insulin icodec）以固定比例組成的聯(lián)合制劑。

       此前，CagriSema的一項(xiàng)臨床II期結(jié)果顯示：CagriSema注射液（司美格魯肽2.4mg和Cagrilintide 2.4mg組成）減重和降糖效果均優(yōu)于司美格魯肽2.4mg組或cagrilintide 2.4mg組（圖5）。

       圖5. CagriSema的臨床II期結(jié)果

       2023年11月14日，諾和諾德在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了CagriSema與替爾泊肽頭對(duì)頭對(duì)照用于減肥的III期臨床試驗(yàn)，正面直對(duì)禮來的減肥藥替爾泊肽。

       IcoSema

       2024年1月8日， 諾和諾德公布了每周一次的IcoSema的COMBINE 3 3a期試驗(yàn)的頂線結(jié)果。COMBINE 3是一項(xiàng)為期52周的開放標(biāo)簽靶向治療試驗(yàn)，比較了每周一次的 IcoSema與每天一次的甘精胰島素U100和門冬胰島素（每天在進(jìn)餐時(shí)間注射2-4 次）在679名每日基礎(chǔ)胰島素控制不佳的2型糖尿病患者中，聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥物的療效和安全性。

       研究結(jié)果顯示：從總體基線HbA1c為8.30%開始，每周一次的IcoSema組HbA1c降低了1.47 %，而對(duì)照組HbA1c降低了1.40%。此外，從基線體重85.8 kg開始，接受 IcoSema治療的患者在體重變化方面取得了顯著地降低，IcoSema組減輕了3.6 kg，而對(duì)照組增加了3.2 kg（圖6）[5]。

       圖6. COMBINE 3試驗(yàn)結(jié)果

       02

       多條心血管管線齊發(fā)

       除了糖尿病和肥胖領(lǐng)域，諾和諾德也在積極布局心血管領(lǐng)域管線，包括司美格魯肽、CagriSema、Ziltivekimab和Ocedurenone等（圖7）。

       圖7. 諾和諾德心血管領(lǐng)域研發(fā)管線

       司美格魯肽

       2023年8月8日，諾和諾德公布了司美格魯肽的SELECT心血管試驗(yàn)的主要結(jié)果：長達(dá)5年的隨訪時(shí)間內(nèi)，接受每周2.4 mg司美格魯肽在超重或肥胖并確診心血管疾?。–VD）患者中，使主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低了20%（圖8）。

       圖8. 司美格魯肽的SELECT心血管試驗(yàn)結(jié)果

       Ziltivekimab

       Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研發(fā)的同類首 創(chuàng)IL-6抗體，憑借延長半衰期的技術(shù)，ziltivekimab被設(shè)計(jì)成每月皮下注射一次，2020年6月，諾和諾德以21億美元收購Corvidia Therapeutics，將Ziltivekimab收入囊中。

       此前，ziltivekimab的一項(xiàng)臨床2b期RESCUE試驗(yàn)結(jié)果顯示，ziltivekimab三個(gè)不同劑量7.5mg、15mg和30mg都顯示出降低炎癥標(biāo)志物超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平（圖9），該藥有潛力成為第一個(gè)能夠降低伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和炎癥的CKD患者主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的療法。

       圖9. ziltivekimab臨床2b期RESCUE試驗(yàn)結(jié)果

       Ziltivekimab目前正在進(jìn)行III期ZEUS試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2024年得到結(jié)果，同時(shí)計(jì)劃在臨床上開展一系列III期試驗(yàn)，包括HERMES、功能研究和ARTEMIS等，驗(yàn)證其在不同心血管疾病人群中的獲益情況（圖10）[6]。

       圖10. Ziltivekimab的結(jié)構(gòu)和III期試驗(yàn)

       03

       攻城罕見病

       諾和諾德在罕見病板塊也有管線布局，主要分布在血液病領(lǐng)域與內(nèi)分泌失調(diào)領(lǐng)域，如TFPI抗體concizumab、LDHA siRNA Nedosiran和靶向FIXa/FX雙抗Mim8等（圖11）。

       圖11. 諾和諾德罕見病領(lǐng)域研發(fā)管線

       Concizumab是由諾和諾德研發(fā)的一種皮下注射的抗組織因子途徑抑制物（TFPI）抗體，通過結(jié)合TFPI促進(jìn)凝血酶生成和凝塊形成，實(shí)現(xiàn)所有血友病類型的止血（圖12）。

       圖12. Concizumab作用機(jī)制

       此前，Concizumab一項(xiàng)III期Explorer 7試驗(yàn)結(jié)果顯示，在使用抑制劑的血友病A或B患者中，預(yù)防性使用Concizumab組的年化出血率（ABR）低于未預(yù)防組。

       具體結(jié)果如下：concizumab預(yù)防治療的中位ABR為0，而按需治療組為9.8；concizumab預(yù)防治療的估計(jì)平均ABR為1.7，而按需治療組為11.8；對(duì)于接受concizumab預(yù)防治療的患者，64%的患者在第2組中有0次出血（圖13）。

       圖13. Explorer 7試驗(yàn)結(jié)果

       在2023年的國際血栓與止血學(xué)會(huì)年會(huì)（ISTH）上，諾和諾德公布了Concizumab的III期Explorer 8臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：Concizumab使血友病A患者的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血減少了86%，血友病B患者的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血減少了79%（圖14）[7]。

       圖13. Explorer 8試驗(yàn)結(jié)果

       2023年3月，Concizumab在加拿大獲批用于治療青少年和成人（12歲或以上）患有 FIX抑制劑并需要常規(guī)預(yù)防以預(yù)防或減少出血發(fā)作頻率的血友病B患者。

       諾和諾德已于2022年8月向FDA提交了concizumab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），然而2023年4月份，F(xiàn)DA對(duì)此BLA發(fā)出了完整回復(fù)函（CRL），F(xiàn)DA要求其提供額外的與患者相關(guān)的監(jiān)測和給藥信息，以確保concizumab按預(yù)定方案給藥。此外，諾和諾德還需要提交額外的concizumab生產(chǎn)過程材料文件。

       想必諾和諾德會(huì)將Explorer 8試驗(yàn)結(jié)果作為補(bǔ)充材料，繼續(xù)向FDA提交concizumab的上市申請(qǐng)。

       小結(jié)

       司美格魯肽仍然是諾和諾德最重磅的明星產(chǎn)品，是下一代“藥王”的有力爭奪者，諾和諾德未雨綢繆，積極開發(fā)高劑量司美格魯肽口服制劑和司美格魯肽復(fù)方制劑。

       不止步于糖尿病和肥胖領(lǐng)域，諾和諾德也在踏足心血管疾病和罕見病等領(lǐng)域，展望2024年，按固定匯率計(jì)算，諾和諾德預(yù)計(jì)銷售額增長18-26%，營業(yè)利潤增長預(yù)計(jì)為21-29%（以丹麥克朗計(jì)算的銷售額和營業(yè)利潤增長預(yù)計(jì)將分別比固定匯率低1個(gè)百分點(diǎn)和2個(gè)百分點(diǎn)）。