慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseases, COPD，慢阻肺）是一類重大的肺部損傷性疾病，在全球范圍內患病人數(shù)數(shù)以億計。病情中度以上的慢阻肺患者生活質量可受到嚴重影響，而進展為重度和極重度之后，患者往往可因肺臟結構大面積損壞導致呼吸衰竭和心血管并發(fā)癥而死亡。目前慢阻肺治療方法主要以減輕氣流受限為主，但這些方法主要是對癥治療，未能真正有效地再生修復受損的肺組織或提升肺臟換氣功能。針對這一急迫的臨床需求，2024年2月14日，吉美瑞生超級器官研發(fā)中心首席科學家、同濟大學醫(yī)學院/附屬東方醫(yī)院左為教授，與廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院鐘南山院士、李時悅教授團隊，及陸軍軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院戴曉天教授合作，在Science子刊、全球頂級轉化醫(yī)學刊物《科學-轉化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）期刊發(fā)表了題為“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”（“移植自體P63陽性肺前體細胞用于慢性阻塞性肺病的治療“）的研究論文。論文報道了全球首 個自體肺前體細胞移植的一期臨床研究結果及相關的細胞轉錄組特征分析，證實肺前體細胞移植能夠顯著提升患者的肺換氣功能，實現(xiàn)肺功能的逆轉與再生修復，為人類退行損傷性疾病治療帶來了希望。目前，吉美瑞生更大規(guī)模的臨床試驗也正在患者招募和開展中（詳見下文）。
圖1.左為教授團隊與鐘南山院士等合作肺前體細胞治療慢阻肺臨床研究成果登上《科學-轉化醫(yī)學》
臨床上相當一部分慢阻肺患者，特別是重度以上患者，除了氣道炎癥造成氣道重塑引起的通氣功能障礙之外，往往還伴有肺泡結構破壞，引起肺彌散換氣功能(DLCO)降低。DLCO的降低與患者呼吸困難指數(shù)評分、運動能力評估、生活質量評分、急性加重發(fā)生率和預期生存期等顯著相關，是慢阻肺患者預后相關性極高的獨立預測因子，提高肺換氣功能對改善患者生存率具有重要意義。然而，目前臨床上慢阻肺穩(wěn)定期普遍采取的治療方法是長期吸入支氣管擴張劑和糖皮質激素等，包括長效抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑、吸入型糖皮質激素等，大規(guī)模臨床觀察的數(shù)據(jù)證實，這類藥物雖然能夠暫時緩解癥狀，但無法控制慢阻肺患者肺部損傷的持續(xù)進展和肺功能的持續(xù)下降， 對延長患者的生存期效果也非常有限。 因此，研究者們開始探索基于干細胞的新的再生醫(yī)學方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇。
在成人肺部中，一類以P63, KRT5和SOX9為標志的支氣管上皮基底層來源的前體細胞能夠響應肺部的大規(guī)模損傷、具備具有分化為多種肺部上皮細胞的潛能，直接參與肺泡結構的修復和再生。左為教授帶領團隊開發(fā)了人P63+肺前體細胞(P63+ LPC)的分離擴增專利技術R-Clone，并發(fā)明了LPC的肺內移植方法。2016年吉美瑞生與戴曉天教授團隊合作，在首次成功分離擴增了2例支氣管擴張癥患者的自體P63+ LPC，并將其用于自體肺內移植治療。治療半年后觀察到了良好的安全性和對肺功能的顯著提升作用（Ma, Protein & Cell, 2018等），后續(xù)長達8年的隨訪中，也觀察到患者肺功能的穩(wěn)定改善。上述研究背景為后續(xù)更大規(guī)模和更高水平的臨床研究奠定了基礎。
圖2. 圖示支氣管上皮基底層來源的P63+ LPC（左圖來自Janes SM，2022； 右圖來自左為課題組）及其用于臨床治療的流程。
本項研究報道了一項前后為期6年的，研究者發(fā)起的，開放標簽、對照臨床研究，用于評價自體P63+ LPC移植治療慢阻肺的安全性及治療效果。研究對象為全球慢阻肺診斷標準（GOLD）下II~IV期慢阻肺的患者且彌散功能指標（DLCO）小于80%的患者，其中絕大多數(shù)受試者為重度或極重度慢阻肺患者。研究共有20名受試者完成了試驗和隨訪，包括接受標準治療（SOC）的3名對照組受試者和接受標準治療+細胞治療的17名受試者，兩組受試者的基線數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學差異。其中，治療組的P63+ LPC通過支氣刷檢取樣，在吉美瑞生的GMP車間里經過R-Clone專利體系培養(yǎng)擴增后，經過嚴格的質量控制之后，最終經纖維支氣管鏡以0.7~5.2x106細胞/Kg體重的劑量移植到患者自身肺部。
安全性方面，細胞治療組整體表現(xiàn)良好，沒有嚴重不良時間發(fā)生或腫瘤發(fā)生。療效評價方面，細胞治療12周后，70.6%細胞治療組受試者的DLCO達到臨床獲益的顯著改善（p-value=0.008）。此外，細胞治療組的受試者運動能力（6分鐘步行距離）和生活質量（SGRQ問卷）改善趨勢也優(yōu)于對照組，其中66.7%細胞治療組受試者6分鐘步行距離增加了30米以上，而對照組無人達到此標準，兩者呈現(xiàn)顯著統(tǒng)計學差異(p-value=0.036)。值得關注的是，對于微小肺氣腫型的慢阻肺患者，細胞治療后通過CT影像能夠觀察到肺氣腫區(qū)域得到明顯修復。
綜上，本研究是全世界第一個正式發(fā)表的基于肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗。試驗的成功為慢阻肺的治療提供了一種全新的的策略，有望為全球飽受慢阻肺病痛折磨的數(shù)億患者帶來更有效的治療選擇。2023年9月，左為教授在業(yè)內權威的歐洲呼吸大會(ERS Conference)上首次報告了本研究的數(shù)據(jù)結果，引起了全球呼吸領域的高度關注，并將成果選為了大會年度三項最重要進展之首，在官方新聞發(fā)布會上向全球媒體發(fā)布。目前，該前體細胞療法已于2020年獲得國家藥監(jiān)局的藥物臨床試驗默示許可，用于慢阻肺II期（CXSL2100091）和特發(fā)性肺纖維化I/II期（CXSL900019）注冊臨床試驗，以進一步評價自體LPC肺內移植療法的安全性和有效性。該項目主要受吉美瑞生公司資助，同時也受重點研發(fā)計劃干細胞專項、國家自然科學基金項目、生物技術藥物國家創(chuàng)新中心“揭榜掛帥“項目及江蘇省重點研發(fā)計劃的經費支持。
圖3. 吉美瑞生左為教授出席歐洲呼吸大會官方新聞發(fā)布會
項目申辦方吉美瑞生(Regend Therapeutics) 是全球呼吸疾病細胞治療領域的領軍企業(yè)。 從2016年開始，吉美瑞生即開創(chuàng)性的利用前體細胞再生修復組織器官的天然機制，開始探索基于肺臟再生機理來治療肺臟退行損傷疾病。公司團隊早在2016年就與同濟大學附屬東方醫(yī)院合作，獲批成為國家衛(wèi)健委和藥監(jiān)局首批干細胞臨床研究項目備案企業(yè)。之后先后在2020年和2021年獲得國家藥監(jiān)局臨床批件，開展肺前體細胞的藥品注冊臨床試驗，目前累計完成近150例患者的臨床入組。 其中，用于慢阻肺治療的核心產品全球首 創(chuàng)肺前體細胞新藥REGEND001預計有望于2024年下半年進入III期臨床。
目前REGEND001治療慢阻肺（COPD）和特發(fā)性肺纖維化（IPF）正在包括廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、上海交通大學瑞金醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等在內的十余家醫(yī)療機構開展。目前正面向全國各地區(qū)招募患者，咨詢電話：13651613710、15821807931，商務合作：顧女士18900297781
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