近日，以明生物（Immune-Onc Therapeutics）宣布，美國FDA授予IO-202治療慢性粒單核細胞白血病（CMML）適應癥的孤兒藥資格。FDA此前已經(jīng)授予IO-202治療復發(fā)或難治性CMML的快速通道資格。

       IO-202是一款潛在“first-in-class"拮抗劑抗體，可特異性和高親和力結合白細胞免疫球蛋白樣受體B4（LILRB4），在血液腫瘤、自身免疫和炎癥性疾病中都具有廣泛治療潛力。作為一種人源化IgG1抗體，IO-202具有Fc效應功能，通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）作用而清除高表達LILRB4的細胞。

       圖片來源：Immune-Onc Therapeutics官網(wǎng)

       根據(jù)以明生物公開資料，IO-202已經(jīng)完成在美國開展的多中心、開放標簽的首次人體1期臨床劑量遞增試驗，該研究數(shù)據(jù)已在2023年歐洲血液學協(xié)會（EHA）年會上公布。IO-202單藥治療或與阿扎胞苷聯(lián)用均在復發(fā)或難治性急性髓系白血病（AML）和CMML中顯示出臨床療效。這項1期臨床試驗已進入劑量擴展階段，評估IO-202聯(lián)合阿扎胞苷用于從未接受去甲基化藥物 （HMA）治療的新診斷CMML患者的效果。迄今為止，IO-202在接受治療的所有患者中顯示出良好的耐受性。除了針對CMML適應癥，IO-202治療急性髓系白血病（AML）此前也在2022年和2020年分別獲得FDA快速通道資格和孤兒藥資格。

       另外，IO-202正在美國進行另一項Ⅰ期臨床試驗（NCT05309187）也在進行中。使用IO-202單藥以及與抗PD-1抗體聯(lián)合治療，目前正在入組晚期實體瘤患者。

       關于LILRB4

       白細胞免疫球蛋白樣受體(LILR)又名免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物(ILT)，是由一系列造血細胞表達的免疫調(diào)節(jié)受體組成，包括自然殺傷(NK)細胞、T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和粒細胞。LILR家族由屬于LILRA亞家族的刺激性受體和屬于LILRB亞家族的抑制性受體組成。

       目前，已知的LILRBS受體包括LILRB1、2、3、4、5，和一個親緣接近的成員LAIR1。其中，LILRB1在T細胞、B細胞、NK細胞亞群和髓系細胞上廣泛表達，LILRB2-LILRB5則主要在髓系細胞上面表達。

       LILRB4主要表達于單核細胞和單核急性髓性白血病細胞，且單核急性髓性白血病細胞表達水平更高。將LILRB4陽性或陰性的腫瘤細胞與病人T細胞或健康人T細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)LILRB4陽性細胞可抑制T細胞增殖。將腫瘤細胞上的LILRB4敲除，則無法抑制T細胞的增殖。

       研究發(fā)現(xiàn)，LILRB4抗體可以阻斷LILRB4靶點，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，可減少白血病細胞向骨髓、肝臟以及腦滲透，延長生命。簡而言之，LILRB4改變了免疫抑制的微環(huán)境，從而抑制T細胞的活性，導致出現(xiàn)逃逸現(xiàn)象，并出現(xiàn)腫瘤細胞的增殖轉(zhuǎn)移等不良后果。

       以明生物聯(lián)合德克薩斯大學在《自然》雜志上發(fā)表了原創(chuàng)性研究，闡明LILRB4在AML的免疫抑制和腫瘤浸潤中的作用，并在2021年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上報告了實體瘤中靶向LILRB4的治療意義。LILRB4成為治療急性髓系細胞白血病的重要靶點。

       LILRB4在體內(nèi)平衡、炎癥性疾病和腫瘤中的功能。

       圖片來源：參考來源2

       LILRB4的靶向藥物開發(fā)情況

       目前針對LILRB4的藥物適應癥開發(fā)分為兩個方面：針對血液腫瘤，LILRB4是腫瘤重要標志物，在血液瘤細胞上高度表達并輔助其發(fā)生免疫逃逸。其靶向藥物（例如IO-202）通過阻斷血液瘤細胞上的LILRB4，激活T細胞殺傷作用，將“別殺我”信號轉(zhuǎn)換為“殺死我”信號，并將“不要找到我”信號轉(zhuǎn)換為“找到我”信號來抑制血液瘤細胞的浸潤。而針對實體瘤。LILRB4和同家族其他靶點一樣，其靶向藥物（例如MK-0482）主要集中于針對腫瘤微環(huán)境阻斷癌癥免疫逃逸。

       LILRB4靶向藥物類型開發(fā)上呈現(xiàn)欣欣向榮的態(tài)勢：單抗，ADC，細胞療法，多領域全面開花。全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有多款LILRB4抗體進入臨床階段，其中默沙東的MK-0482已進入Ⅱ期臨床，NGM Biopharmaceuticals的NGM831和以明生物的IO-202緊隨其后，處于Ⅰ期臨床；國內(nèi)方面，尚健生物的SG2918為全球首 款進入臨床階段的LILRB4靶向ADC藥物，華夏英泰基于獨創(chuàng)STAR-T平臺開發(fā)的創(chuàng)新靶點LILRB4特異性 “YTS104細胞注射液” 已獲臨床試驗默示許可。

       進入臨床階段的LILRB4靶向藥

       MK-0482

       MK-0482是LILRB4新型人源化IgG4單抗，2022年ASCO年會上，默沙東公布了MK-4830單藥或聯(lián)合pembrolizumab治療晚期實體瘤的1期劑量遞增結果。75名患者入組（n=29，MK-0482單藥治療；n=46，MK-0482+pembro）。MK-0482單藥治療未觀察到確證應答，聯(lián)合治療患者ORR為15%（8例PR）。

       最常見的TRAEs（占所有患者的≥10%）為：MK-0482單藥治療時出現(xiàn)熱?。?0%）；MK-0482+pembro治療時出現(xiàn)疲勞（24%）和關節(jié)痛、腹瀉、甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退和瘙癢（各占11%）；交叉治療患者出現(xiàn)關節(jié)痛（25%）、甲狀腺機能亢進和甲狀腺機能減退（各占13%）。2例接受MK-0482+pembro治療的患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性：1例5級肌炎（MK-0482 750mg；唯一導致死亡的TRAE）和1例2級肌炎（MK-0482 2250mg）。

       根據(jù)全部數(shù)據(jù)，MK-0482 750mg+ pembro 被選為 RP2D。

       NGM831

       NGM公司開發(fā)的NGM831旨在抑制ILT3與纖連蛋白和其他配體的相互作用，有望將致耐受性DC重新編程為具有增強Fc受體活性的刺激細胞，并增強T細胞浸潤和激活。目前NGM831處于臨床Ⅰ期，適應癥為胰腺癌、乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、宮頸內(nèi)癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膀胱尿路上皮癌、結直腸癌、食道癌、 卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、間皮瘤、膽管癌等。

       SG2918

       注射用SG2918是由尚健生物自主研發(fā)的一款創(chuàng)新型LILRB4 ADC藥物，靶向腫瘤免疫治療的潛力靶點，采用了定點偶聯(lián)方式和新型可裂解連接子，有效載荷為一種微管蛋白抑制劑，具備良好的血液穩(wěn)定性，能介導旁觀者效應。非臨床研究結果顯示，SG2918抗腫瘤活性明確，安全性可控；單藥在多種腫瘤模型中發(fā)揮顯著抗腫瘤活性，并可與抗PD-1抗體聯(lián)合應用，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤活性。2023年10月，SG2918臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，適應癥為晚期惡性腫瘤。

       YTS104

       YTS104細胞注射液是由華夏英泰基于與清華大學聯(lián)合首 創(chuàng)STAR-T技術開發(fā)的自體型細胞治療創(chuàng)新藥物。產(chǎn)品優(yōu)勢為采用兩個自主篩選的不同表位LILRB4納米抗體，分別連接在STAR結構的α鏈及β鏈上，預期具有更好的抗原識別和殺傷作用。YTS104細胞注射液在早期研究中展現(xiàn)出積極數(shù)據(jù)，可有效殺傷靶點陽性的腫瘤細胞，曾以海報展示形式亮相2023年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)；此前，YTS104細胞注射液于2022年12月獲美國FDA“孤兒藥”資格認定。今年1月，“YTS104細胞注射液”，獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的臨床試驗默示許可，用于治療復發(fā)/難治急性髓系白血病(AML)、慢性粒-單核細胞白血病(CMML)等。

       參考來源

       1.各企業(yè)官網(wǎng)

       2.Yang T, Qian Y, Liang X, Wu J, Zou M, Deng M. LILRB4, an immune checkpoint on myeloid cells. Blood Sci. 2022 May 17;4(2):49-56. doi: 10.1097/BS9.0000000000000109.

       3.?Mi Deng, Xun Gui, Jaehyup Kim, Li Xie, Weina Chen et al. LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.[J] .Nature, 2018.

       4.Anami Y ,? Deng M ,? Gui X , et al. LILRB4-Targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia.? 2020.