近日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網公示，阿斯利康（AstraZeneca）1類新藥AZD9829獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)治療CD123陽性惡性血液疾病。

       公開資料顯示，AZD9829是一款靶向CD123的拓撲異構酶1抑制劑（TOP1i）-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。AZD9829是一種靶向CD123的抗體與阿斯利康專有的拓撲異構酶1抑制劑（TOP1i）有效載荷連接而成的ADC。該藥的主要作用機制是將TOP1i載荷遞送到表達CD123的癌細胞中，導致DNA損傷和細胞凋亡。研究表明，AZD9829在體外顯示出對CD123陽性的AML細胞系的強大殺傷能力。此外，AZD9829在第一次給藥后第28天表現(xiàn)出持久的白血病母細胞減少，包括血液和骨髓中白血病母細胞的減少。

       據(jù)ClinicalTrials官網顯示，阿斯利康在美國剛開展一項1/2期臨床研究，評估AZD9829單獨或聯(lián)合療法治療CD123陽性血液惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。預計招募79人，2026年2月份公布研究數(shù)據(jù)。

       CD123：血液腫瘤潛力靶點

       大多數(shù)細胞因子受體是由兩個或兩個以上的亞單位組成的異源二聚體或多聚體，通常包括一個特異性配體結合α鏈和一個參與信號的β鏈。α鏈構成低親和力受體，β鏈一般單獨不能與細胞因子結合，但參與高親和力受體的形成和信號轉導。IL-3R、IL-5R 和 GM-CSFR都屬于這一類，且都作用于造血系統(tǒng)，促進造血干細胞或定向干細胞的增殖。其中IL-3R的α鏈被命名為CD123，它是一種跨膜糖蛋白，能夠以單體的低親和力與IL-3特異結合，當與IL-3R的β鏈（CD131）形成異二聚體時，可以形成高親和力的IL-3受體復合物，并以通過細胞膜激活細胞內受體級聯(lián)下游信號，進而激活JAK/STAT, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。

圖片來源：參考來源3

       同時CD123 在各種血液惡性腫瘤中廣泛過度表達，包括急性髓性白血病 (AML)、B 細胞急性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母細胞性漿細胞樣樹突狀腫瘤（BPDCN）。更為重要的是，CD123 在白血病干細胞 (LSC) 和分化程度更高的白血病母細胞均表達。雖然CD123也在正常的造血干細胞上表達，但其表達水平低于LSC，這使得 CD123 成為非常有吸引力的治療靶點。

       靶向CD123藥物開發(fā)接連受挫，諸多Big Pharma折戟沉沙

       CD123在許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過表達，主要在CD34+/CD38- AML細胞中過表達，且CD123過表達意味著患者預后不良。因為CD123本身作為腫瘤細胞表面的一個特異性標記物所存在的潛在開發(fā)價值，諸多Big Pharma圍繞該靶點也做了很多新藥開發(fā)嘗試，但無一例外，這些新的靶向療法初步嘗試都遭受了臨床挫折。

       強生就曾在CD123靶點上摔了兩跤。Talacotuzumab是強生旗下公司楊森研發(fā)的一款CD123單克隆抗體藥物。2021年，一項評估Talacotuzumab聯(lián)合地西他濱在不適合強化化療的老年急性髓系白血?。ˋML）患者中療效的多中心2/3期臨床研究結果顯示：聯(lián)合治療的完全緩解率和總生存率并不高于單獨使用地西他濱。此外，與單獨使用地西他濱相比，talacotuzumab聯(lián)合使用地西他濱的嚴重治療相關不良事件更高因此，由于缺乏療效和高毒性率，強生最終決定停止整個talacotuzumab研究計劃。另外，強生和Genmab合作開發(fā)的CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178也因發(fā)生一例嚴重毒副反應，臨床試驗被FDA全面叫停。

       CD123/CD3雙抗方面，諾華也曾高調入局，低調退出。 2016年，諾華與Xencor簽訂高達26億美元的合作協(xié)議，獲得用于治療急性髓系白血病 (AML)的CD123/CD3候選藥物XmAb14045（vibecotamab）及用于治療B細胞惡性腫瘤CD123/CD3候選藥物XmAb13676的開發(fā)權利。但合作時間不足三年，諾華（2019 年1月）在戰(zhàn)略管線重排后放棄了其中一種候選藥物XmAb13676，并把該藥的商業(yè)化和開發(fā)權交還給Xencor（2019年6月生效）。彼時，諾華并未完全退出這場交易，雙方繼續(xù)合作開發(fā)XmAb14045。但在2019年12月，由于在臨床試驗中出現(xiàn)的安全性問題（一例患者在首次給藥后出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征（CRS），另一例患者在數(shù)次給藥后出現(xiàn)了急性肺水腫），F(xiàn)DA暫停了XmAb14045的臨床試驗。隨后一年，諾華還是選擇終止了對該藥物的臨床開發(fā)。Xencor似乎也對該候選藥物喪失開發(fā)信心，Xencor在公告中表示，將完全放棄該藥物的開發(fā)，公司內部沒有未來的研究計劃。

       CD123在研藥物一覽

       Elzonris（tagraxofusp）是全球首 個針對母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）的治療藥物，也是首 個獲批的靶向CD123的藥物。該藥由人IL-3與截短的白喉毒素（DT）進行重組融合而成，其中IL-3結構域能夠將細胞毒性DT片段引導至表達CD123的腫瘤細胞，在被腫瘤細胞內化后，不可逆地抑制蛋白質合成并誘導靶細胞凋亡。除了治療BPDCN，Elzonris還將開發(fā)用于治療其他CD123陽性適應癥，包括：慢性骨髓單核細胞性白血?。–MML）、骨髓纖維化（MF）及其他適應癥。

       在tagraxofusp被成功開發(fā)并上市的影響下，在過去十多年的時間里，將靶向 CD123 作為治療 CD123 過度表達的血液系統(tǒng)惡性腫瘤（特別是AML）作為潛在策略的藥物開發(fā)如火如荼。盡管多款藥物在臨床中遭遇了重創(chuàng)，但CD123靶點在血液瘤領域的熱度卻依然不低，尤其對于該靶點在雙抗、ADC、CAR-T細胞療法中的開發(fā)，近幾年吸引不少藥企和研發(fā)機構投入。

       部分在研靶向CD123 藥物

       APVO436是Aptevo Therapeutics研發(fā)的一種創(chuàng)新雙特異性重組蛋白，它像兩個單克隆抗體連接在一起，可以同時靶向腫瘤細胞表面的CD123和T淋巴細胞表面的CD3，從而將宿主免疫系統(tǒng)的T細胞重定向到患者的腫瘤細胞上，以快速和完全摧毀表面表達CD123的腫瘤細胞。APVO436經改造后可在血液循環(huán)中停留足夠長的時間，以發(fā)現(xiàn)、結合并破壞白血病細胞。

       APVO436與維奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷聯(lián)用，在針對急性髓系白血病（AML）患者的1b期劑量遞增試驗中取得了積極結果。結果顯示，患者對該三聯(lián)療法的緩解率達82%（9/11），27%（3/11）的患者緩解充分，可繼續(xù)接受干細胞移植。此外，在有緩解的患者中，有一名患者持續(xù)完全緩解達8個周期（方案允許的最長周期），這意味著緩解持續(xù)時間（DOR）至少為8個月。目前，中位DOR尚未達到。

圖片來源：Aptevo Therapeutics官網

       IMGN632（Pivekimab sunirine）是ImmunoGen研發(fā)的一款靶向CD123的ADC，該藥物使用一種新型吲吲哚啉類苯并二氮（IGN）載荷DGN549，它能在不交聯(lián)的情況下對DNA進行烷基化，導致單鏈DNA損傷。正在開發(fā)用于母細胞性漿樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）和AML，處于臨床II期階段。此前，該藥物被FDA授予用于治療復發(fā)/難治性BPDCN的突破性治療資格。

       IMGN632與阿扎胞苷(Vidaza)、維奈克拉 (venetoclax)聯(lián)合用于新診斷(ND)急性髓性白血病(AML)患者1b/2期也取得了積極結果，并在第 65 屆美國血液學會 (ASH) 年會上公布。具體數(shù)據(jù)顯示，在總體人群中，CCR率為68% (34/50)，CR率為54%(27/50)，可評估患者中MRD陰性率為76%(22/29)。

圖片來源：ImmunoGen官網

       從上述CD123在研藥物表格中不難發(fā)現(xiàn)，針對該靶點，目前更多研究機構及企業(yè)將目光放在了CAR-T細胞療法上。鑒于CAR-T療法近幾年在血液腫瘤中的優(yōu)異表現(xiàn)，該靶點也許能獲得新的突破。盡管目前CD123 CAR-T細胞療法的研發(fā)項目頗多，進展也還不錯，但臨床數(shù)據(jù)公布的還不多，無法對其進行更多預測。國內有福建醫(yī)科大學研發(fā)的CD123/CLL1 CAR-T，一款雙靶點CAR-T細胞療法，目前處于治療復發(fā)和難治性急性髓細胞白血病的II/III期臨床研究階段。

       結語

       總的來說，CD123這個靶點有點邪乎，雖然作為腫瘤細胞表面的一個特異性標記物具有潛在的開發(fā)價值，不過臨床試驗中出現(xiàn)的一系列的不良安全事件說明，CD123在正常組織中存在的些許表達仍可能仍是它的一個致命缺陷。Tagraxofusp藥物的成功至少說明CD123是個可成藥靶點，但開發(fā)相應的靶向藥物仍是一個需要長時間待定的驗證問題，期待該靶點藥物早日取得突破性進展結果。

       參考來源

       1. 各企業(yè)官網

       2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219.

       3. Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087