蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC）是一種新型的靶蛋白降解分子。PROTAC分子通過(guò)連接子，一端靶向目標(biāo)靶蛋白，另一端結(jié)合E3泛素連接酶，給靶蛋白添加上泛素化標(biāo)簽，巧妙利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白。
PROTAC因?yàn)槠洫?dú)特的作用機(jī)制而成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門(mén)研究方向，尤其是針對(duì)不可成藥的靶點(diǎn)，受到業(yè)界廣泛關(guān)注，被認(rèn)為是突破當(dāng)前小分子藥物研發(fā)瓶頸最有希望的新技術(shù)之一。
圖1：PROTAC介導(dǎo)的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的機(jī)制
圖片來(lái)源于參考文獻(xiàn)：doi:10.3390/molecules28093698
2001年，Crews團(tuán)隊(duì)合成首 個(gè)用于降解MetAP2的PROTAC，初期的PROTAC均使用多肽，相對(duì)分子量較大并且肽鍵不穩(wěn)定，導(dǎo)致存在合成和純化等諸多問(wèn)題，隨后研究者采取“全小分子”的PROTAC設(shè)計(jì)，“全小分子”PROTAC通過(guò)小分子配體去募集目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶，快速靶向降解目標(biāo)蛋白，并且分子有更好的穩(wěn)定性、細(xì)胞滲透性和可合成性。
2019年，Crews創(chuàng)立的公司ARVINAS開(kāi)發(fā)的用于治療前列腺癌的雄激素受體PROTAC全球首次開(kāi)展臨床試驗(yàn)，目前全球已經(jīng)有近30個(gè)PROTAC開(kāi)展臨床試驗(yàn)，幾百個(gè)PROTAC在研。
PROTAC雖然在成藥性方面具有眾多優(yōu)勢(shì)，但是基于新型的作用機(jī)制，完全采用小分子藥物的臨床前開(kāi)發(fā)策略存在很多風(fēng)險(xiǎn)，2023年國(guó)際藥物開(kāi)發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟(IQ)靶向蛋白降解劑小組做了一項(xiàng)調(diào)查，針對(duì)18家研發(fā)靶向蛋白降解藥物的企業(yè)，分析在臨床前開(kāi)發(fā)階段大家公認(rèn)的重要研發(fā)問(wèn)題，見(jiàn)下圖2。大部分企業(yè)認(rèn)為理化性質(zhì)為重要研究?jī)?nèi)容，并且均進(jìn)行了評(píng)估研究；其余問(wèn)題均與PROTAC的安全性研究有關(guān)，百分之七十五的企業(yè)認(rèn)為PROTAC以及代謝物的脫靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企業(yè)沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估研究，可能是由于缺乏有效的評(píng)估方法，就像沙利度胺對(duì)胎兒的致畸性一樣，脫靶效應(yīng)在非臨床毒性研究中不易檢測(cè)和跟蹤。
圖2：靶向蛋白降解藥物的企業(yè)重要研發(fā)問(wèn)題調(diào)查結(jié)果
圖片來(lái)源于參考文獻(xiàn)：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
PROTAC的代謝特征以及代謝產(chǎn)物的研究比小分子的代謝研究更復(fù)雜，PROTAC結(jié)構(gòu)中的E3連接酶的種類(lèi)、POI配體的穩(wěn)定性、linker的長(zhǎng)度、連接位點(diǎn)以及剛?cè)嵝缘淖兓鶗?huì)影響PROTAC的代謝，因此研究PROTAC分子的代謝特征以及代謝產(chǎn)物時(shí)，不能簡(jiǎn)單基于其各部分配體代謝特征的加合。
2020年Goracci團(tuán)隊(duì)在JMC發(fā)表文獻(xiàn)，研究了PROTACs的代謝特征，分析了多種PROTAC的代謝方式。
代謝穩(wěn)定性研究
文章中的試驗(yàn)研究證實(shí)縮短linker長(zhǎng)度以及選擇剛性linker，可以降低代謝風(fēng)險(xiǎn)，我們采用iADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)進(jìn)行預(yù)測(cè)見(jiàn)下圖3，與文獻(xiàn)研究結(jié)果一致。
圖3：iADMET平臺(tái)預(yù)測(cè)結(jié)果
代謝產(chǎn)物分析
PROTAC分子作為一類(lèi)新的化合物分子，整體分子的代謝產(chǎn)物與單獨(dú)各部分的代謝產(chǎn)物差別非常大。以下圖4分子的代謝為例，文獻(xiàn)研究得出PROTAC的代謝產(chǎn)物主要集中在linker。我們利用iADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)進(jìn)行預(yù)測(cè)，與文獻(xiàn)基本一致，結(jié)果見(jiàn)圖5。
圖4：iADMET平臺(tái)預(yù)測(cè)結(jié)果
圖5：iADMET平臺(tái)預(yù)測(cè)結(jié)果
因此利用iADMET可以快速預(yù)知PROTAC的代謝特征，快速預(yù)知代謝風(fēng)險(xiǎn)。
天智藥成科技（重慶）有限公司是一家專(zhuān)注基于人工智能算法應(yīng)用在新藥成藥性預(yù)測(cè)和藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)型公司。目前開(kāi)發(fā)的AI成藥性（ADMET）預(yù)測(cè)平臺(tái)（iADMET）是一款功能強(qiáng)大的分子成藥性預(yù)測(cè)工具，能夠?yàn)樾滤幮》肿犹峁┪?、分布、代謝、消除、毒性等160多項(xiàng)參數(shù)的預(yù)測(cè)服務(wù)，讓您的新藥設(shè)計(jì)更高效。
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