近日Orchard Therapeutics宣布，美國食品和藥物 管理局（FDA）已批準LenmeldyTM（又名OTL-200)，用于治療異染性腦白質營養(yǎng)不良（metachromatic leukodystrophy,MLD)，包括負責編碼芳基硫酸酯酶A(ARSA）的基因突變導致的芳基硫酸酯酶A(ARSA酶）活性降低的（a)晚發(fā)嬰兒型，沒有疾病的臨床表現；(b）早發(fā)青少年型，臨床表現出早期的疾病特征，還能夠獨立行走但已經出現發(fā)病前的認知衰退。
疾病介紹
MLD是一種 罕見的致命遺傳性疾病 ，由負責編碼ARSA的基因突變引起，導致硫酸鹽在大腦和身體其他部位的積累，引起神經損傷和發(fā)育退化，如果不分解，隨著時間的推移會損害中樞神經系統(tǒng)。在最嚴重的情況下，嬰兒發(fā)育正常，但在嬰兒后期開始迅速失去行走、說話和與周圍世界互動的能力。 這些兒童最終會惡化為植物人 ，可能需要 24 小時重癥監(jiān)護。在美國，每10萬活產嬰兒中大約1例MLD患兒，晚發(fā)嬰兒型和早發(fā)青少年型患者從發(fā)病起 5年內死亡率為50%，10年內死亡率為44% 。MLD是一種快速發(fā)展、限制生命并最終致命的罕見疾病，對受折磨的兒童及其家庭產生毀滅性影響，骨髓或臍帶血移植的臨床病例已有報道，但這些方法的治療效果仍不足以預防神經系統(tǒng)疾病的加重。
藥物機制
Lenmeldy是一款基于慢病毒載體的、自體的造血干細胞基因療法，旨在通過使用慢病毒載體將人類ARSA基因的一個或多個功能拷貝體外插入患者自身造血干細胞（HSC）的基因組中，從而糾正 MLD 的潛在遺傳原因。基因修復的細胞被輸回患者體內，一旦移植，它們就會分化成多種細胞類型，其中一些細胞會穿過血腦屏障遷移到中樞神經系統(tǒng)并表達功能性酶。 這種方法有可能恢復酶功能，通過治療阻止或減緩疾病進展。
臨床研究
FDA對Lenmeldy的批準是基于37名患有早發(fā)性MLD的兒科患者的數據，這些兒童在兩項單臂、開放標簽臨床試驗和一項擴大使用計劃中接受Lenmeldy治療，并與自然史數據進行了比較。 試驗主要療效終點是無嚴重運動障礙生存期 ，定義為從出生到第一次出現失去支撐或無法坐立或死亡的時間間隔。所有接受治療的患者都接受了Lenmeldy治療，隨后在意大利米蘭的Ospedale San Raffaele進行了監(jiān)測。
在最早接受治療的患者中，隨訪時間超過12年（中位數為6.76年），分析顯示， 與未經治療的兒童相比，Lenmeldy治療顯著降低MLD兒童患者的嚴重運動障礙或死亡的風險。 所有接受治療的癥狀前晚期嬰兒形式的MLD兒童在6歲時均存活，而自然史組中只有58%的兒童存活。5歲時，71%接受治療的兒童能夠在沒有輔助的情況下行走。85%接受治療兒童的語言和表現智商得分正常，而未經治療的兒童尚未報告這一情況。此外，患有癥狀前青少年早期形式MLD和早期癥狀青少年早期形式MLD的兒童表現出運動和/或認知疾病進展的減慢。
最常見的非實驗室 不良反應 為：發(fā)熱性 中性粒細胞減少（85%）、口腔炎（77%）、呼吸道感染（54%）、皮疹（33%）、器械相關感染（31%）、其他病毒感染（28%）、發(fā)熱（21%）、胃腸炎（21%）和肝腫大（18%）。最常見的實驗室異常是：D-二聚體升高（67%）、中性粒細胞減少（28%）和肝酶升高（23%）。
注冊情況
1. 歐洲上市注冊情況：
圖1.歐洲上市注冊情況
2.美國上市注冊情況：
Lenmeldy于2018年獲得FDA罕見兒科疾病（RPD）批準，2021年獲得再生醫(yī)學先進療法（RMAT）批準。2023 年 9 月獲得FDA優(yōu)先審查批準。
2023年10月， Kyowa Kirin 和Orchard Therapeutics宣布，Kyowa Kirin以大約3.874億美元收購Orchard公司。此交易為Lenmeldy的開發(fā)提供了更多資源。FDA最終于2024年3月批準其上市。
價格情況
Lenmeldy此前已經在歐盟獲批（商品名：Libmeldy），用于治療ARSA基因突變導致ARSA酶活性降低的MLD患者，定價在287.5萬英鎊（折合美元約365萬，折合人民幣約2633萬元）目前，Orchard公司尚未公布Lenmeldy在美國的價格，但和其他基因療法一樣， 它大概率也不會游離在“天價”隊伍之外 。美國主要的藥品定價監(jiān)督機構臨床和經濟審評研究所（ICER）估計，如果其 價格在230萬美元至390萬美元 （折合人民幣約1655萬元至2807萬元）之間，將具有成本效益。
MLD的創(chuàng)新療法進展
目前，全球眾多醫(yī)藥企業(yè)正積極開發(fā)治療MLD的創(chuàng)新療法，例如：2022年6月8日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準Passage Bio, Inc.公司（一家專注于開發(fā)中樞神經系統(tǒng)疾病變革性療法的基因藥物公司）PBML04的研究性新藥（IND）申請，PBML04是一種腺相關病毒（AAV）遞送基因療法，研究用于治療異染性腦白質營養(yǎng)不良（MLD）。
芳基硫酸酯酶A (ARSA)主要表達于腦、腎等組織，參與溶酶體內芳基硫酸酯的水解代謝。ARSA的酶活性缺失導致異染性腦白質病 (MLD)，國內公司領諾醫(yī)藥利用自主開發(fā)的穿越血腦屏障藥物遞送技術，將ARSA酶有效遞送到腦部組織，在臨床前動物模型中能有效逆轉ARSA酶缺失導致的底物積聚。 預計2024年將進行IND申請 。
許多臨床前潛在藥物有望在未來進入臨床試驗階段。以下列舉了一些MLD研究的最新進展。
表1.部分MLD研究的最新進展
結語
FDA對Lenmeldy的批準為美國患有早發(fā)性異染性腦白質營養(yǎng)不良的患兒開辟了巨大的新可能性。該批準標志著Orchard Therapeutics數十年研究和開發(fā)終于可以開花結果。相信隨著科技的進步，未來將有各種創(chuàng)新療法不斷上市，給罕見病和嚴重疾病患者帶來希望。
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