20世紀50年代，雅培推出第一種商業(yè)核藥131I人體血清蛋白（RISA），開啟了核藥進入醫(yī)療市場的先河，全球核藥市場就此興起。
近年來，具有靶向治療作用的新型核藥——RDC（放射 性核素偶聯(lián)藥物）不斷在臨床研究和商業(yè)化取得突破，引發(fā)核藥的新一輪爆發(fā)。
在近日CBIITA聯(lián)合體核醫(yī)學與放射 性藥物分會、藥智網(wǎng)主辦的《炙手可熱！RDC藥物應用前景解析》線上會議上，南京市第一醫(yī)院核醫(yī)學科主任王峰教授、江蘇省人民醫(yī)院核醫(yī)學科副主任程旭教授、博瑞醫(yī)藥董事長袁建棟、通瑞生物首席執(zhí)行官鐘文晶，及主持人康洲醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究院副院長劉中衛(wèi)博士共同探討了RDC藥物的應用前景。
何為核醫(yī)學？
核醫(yī)學科是利用放射 性核素或者放射 性核素藥物來診斷和治療疾病的學科。
程旭教授介紹，核醫(yī)學科是一個綜合了影像科、檢驗科和臨床科室的特別學科，工作包含影像診斷、核素治療、體外檢驗多種工作，是一個真正的診療一體化學科。例如，镥177它既能夠釋放出β射線，起到了殺死腫瘤細胞的作用，又能夠釋放出γ射線，同時進行顯像，真正實現(xiàn)診療一體化。
大多數(shù)人一聽到核醫(yī)學可能會感到害怕，會疑惑核醫(yī)學科所用的放射 性藥物安全嗎？
據(jù)程旭教授介紹，核醫(yī)學使用的核素總的來講是非常安全的，核醫(yī)學的場所是開放式的、自由的，不像放射科一樣裝有厚重的鉛門。核醫(yī)學科影像檢查和核素診療所使用的放射 性藥物都被嚴格把控在安全范圍以內，不會對受檢者造成輻射傷害。另外，目前核醫(yī)學中所使用的放射 性核素均為短半衰期核素，所以進入患者體內的放射 性藥物活度很快會隨著時間推移而遞減。
在過去，核素主要用于對疾病進行影像診斷，比如對各種腫瘤進行早期診斷、評估療效、選擇最 佳的治療方法、判斷預后等。以及對各臟器進行顯像和功能顯示，比如甲狀腺、腎臟和心臟的功能分析。也對某些疾病進行治療，例如131碘治療甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺癌；89鍶治療前列腺癌、肺癌、乳腺癌等癌腫所致的多發(fā)性骨轉移。
RDC重燃核藥賽道
隨著病理學研究的深入，與疾病相關的特異性靶點越來越被人們所熟知，在此基礎上，放射 性藥物的研發(fā)也越來越注重靶向性，以RDC為代表的放射 性藥物靶向療法受到關注。
RDC與ADC有許多相似之處，在藥物結構方面，RDC和ADC都由介導靶向作用抗體或小分子，連接劑，螯合劑，以及可用作細胞毒性或成像因子的藥物功能物質部分組成。
RDC與其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異是有效載荷，RDC的載送放射 性核素，可以直接發(fā)揮細胞殺傷或顯像作用，或者兩者兼有。而且由于放射 性核素不需要與細胞直接接觸，RDC的Linker在起效過程中不需要斷裂，因此在體內的穩(wěn)定性和安全性更高。
2018年，諾華收購AAA之后獲得的Lutathera（177Lu dotatate）被FDA批準用于治療過表達生長抑素受體（SSTR）的胃腸胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤，成為歷史上首 個RDC藥物。
2022年，諾華收購Endocyte獲得的Pluvicto(ILu-PSMA-617）獲FDA批準，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性前列腺癌 (mCRPC)成人患者。再次驗證了RDC藥物的可行性，是治療用核藥的又一個里程碑事件，并成功打破了PSMA靶點不可成藥的魔咒。
2023年，Lutathera銷售額6.05億美元，同比增長28%；Pluvicto銷售額9.8億美元，同比增長261%，成為推動諾華業(yè)績增長的核心因素之一。
王峰教授講到“一個新的治療方法，首先我們希望它無害，副作用比較??；然后患者獲益。這兩個藥物正好符合這兩個原則。RDC火熱正是因為它耐受性比較好，治療效果也比較好。”
他提到，目前核醫(yī)學在甲狀腺癌、神經(jīng)內分泌腫瘤、前列腺癌這3個癌種應用比較成熟。未來核醫(yī)學也可能在其他實體腫瘤中具有重要的市場機會，如肺、乳腺、胃腸道腫瘤。除了腫瘤，RDC在其他的領域包括心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可能大有用武之地。
RDC前景遼闊
但還需要跨越重重障礙
“一個藥物首先考慮的是有效性，第二是安全性，第三是可替代性，第四是經(jīng)濟性。”
王峰教授認為“核藥是不可替代的，它高效低毒副作用小，有非常好的應用前景。”
腫瘤有很多治療方法，通常來說沒有哪一種藥物能夠解決一攬子問題，而且腫瘤耐藥目前仍無法解決，所以這就要考慮互補性。核藥發(fā)揮作用是其放射 性，是一個物理過程，所以與其他腫瘤治療藥物相比，核藥的作用機制完全不同，使得核藥與化療、靶向藥、免疫療法等其他抗腫瘤療法可以同步進行，起到互補協(xié)調的作用。
例如，前列腺癌的抗雄治療中位耐藥時間位18個月-22個月，一旦耐藥之后，可以選擇的治療藥物非常少，化療副作用多，免疫治療在前列腺癌領域也沒有看到很好的治療效果，而Pluvicto的治療效果也非常理想，給患者帶來了很大獲益，所以Pluvicto受到重視。
“此外，核醫(yī)學能夠揭示各種疾病，包括腫瘤、心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展機制，圍繞機制做治療才會有更好的效果，這也是核藥的魅力所在。”
RDC雖好，但作為一個比較特殊的類別，在研究開發(fā)、臨床試驗、生產、使用等環(huán)節(jié)都面臨眾多約束和挑戰(zhàn)。
鐘文晶從研發(fā)、生產、供應方面分析了核藥面臨的挑戰(zhàn)。
從研發(fā)來看，RDC屬于多學科交叉領域，其研發(fā)需要放射化學、核技術應用、生物學、醫(yī)學和藥學等多領域的專業(yè)人才共同合作。在靶點的選擇，配體的設計，以及CMC環(huán)節(jié)都需要非常綜合和專業(yè)的技術和能力。所以希望各公司平臺能夠集中各自所長，廣泛合作，共同把RDC創(chuàng)新藥物推進至臨床應用。
從生產來看，放射 性藥物結合了藥物和放射 性物品的特點，所以需要一些特殊設施，例如，核素的制備需要加速器，甚至反應堆；作為藥物，要符合相應的GMP標準。大部分的放射 性藥物是無菌制劑，如何把無菌和放射 性條件結合在一起，需要行業(yè)共同思考。另外，藥物生產的過程有放射 性，如何做好防泄漏的風險管理，做好人員和環(huán)境的保護，保證廠區(qū)持續(xù)穩(wěn)定的安全運行都是體系化的工作。
在放射 性藥物的生產能力建設方面，國內已有多家公司在建。例如，通瑞生物在2021年就在中國成都醫(yī)學城內投資建設“通瑞生物成都溫江研發(fā)生產基地項目”，并且在2023年9月一期項目正式獲得《輻射安全許可證》，這也是國內新生代核藥企業(yè)的首張“甲級”輻射安全許可證，意味著公司已具備生產多種商業(yè)化診斷和治療核素的輻射安全場所。
從物流、供應鏈來看，因為核素具有短半衰期的特點，所以如何做到快速而精確，在有效期內運送到臨床使用，也是當前面臨的重要挑戰(zhàn)。
袁建棟也認為，核藥發(fā)展的瓶頸體現(xiàn)在核素的供應、生產場地、物流配送等多方面。
由于放射 性藥物的特殊性，其注冊、生產、銷售、臨床使用各環(huán)節(jié)都面臨強監(jiān)管，既有藥物的監(jiān)管，也有輻射防護、核安全的監(jiān)管。隨著2021年國家原子能機構等八部委聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》，及其他利好政策、指導意見的相繼出臺，相信目前面臨的這些瓶頸將逐漸得到解決。
結 語
隨著RDC在臨床上的成功，打開了一個新的領域。
對于未來RDC的發(fā)展展望，袁建棟認為，未來可以嘗試尋找新的靶點、使用新的核素。
王峰教授希望通過國內的核藥人共同努力，做出像Lutathera、Pluvicto一樣有臨床意義的核藥。另一方面，核藥的使用不應僅僅是3線、4線、姑息治療，未來需要更多的探討和嘗試，將核藥推到更前線的治療。
鐘文晶對核藥的發(fā)展也持樂觀態(tài)度，她認為目前已有不少創(chuàng)新核藥申報IND，CDE也在不斷推出指導意見規(guī)范、鼓勵核藥的研發(fā)，預計未來2～3年國內就會有新型的放射 性藥物獲批上市。
最后，正如程旭教授所言，核醫(yī)學的發(fā)展需要上中下游共同努力，國內外加強合作，才能將這個市場做大做好。
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