核藥領(lǐng)域再造大單，百億核藥賽道的全球版圖再生大變。
核藥Biotech“賣身”MNC，又增一員。
核藥為何成為交易熱點？
01 為何是Fusion ？
英國制藥巨頭阿斯利康3月19日表示，將以超過 20 億美元價格收購總部位于加拿大哈密爾頓的 Fusion Pharmaceuticals，后者是一家專注于癌癥靶向放射治療的公司。阿斯利康將向 Fusion 預付 20 億美元現(xiàn)金，預付款和最大潛在或有價值付款的總計交易價值約達24億美元。
Fusion是一家臨床階段的腫瘤學公司，專注于開發(fā)作為精準藥物的下一代核藥。作為靶向α粒子療法的行業(yè)領(lǐng)導者，F(xiàn)usion利用一種能放射α粒子的醫(yī)學同位素，將靶向癌細胞的抗體與α粒子“綁定”在一起，精準狙擊癌細胞。α放射 性同位素與其它常見的醫(yī)用射線的對比見圖1。
圖1. α粒子與β，γ粒子和X-射線的區(qū)別
圖片來源：Fusion Pharmaceuticals
Fusion 的管線資產(chǎn)相對于目前已經(jīng)投入使用的核藥具有多種潛在優(yōu)勢，包括：
·使用α粒子輻射增強腫瘤殺傷能力；
·針對多種靶標；
·跨多種腫瘤類型的廣泛適用性；
·耐受性和治療窗口增加；
·多種作用機制聯(lián)合利用，包括直接損傷DNA和 α 粒子介導的增強抗腫瘤免疫反應(yīng)；
·225Ac 的主要作用機制是誘導多個雙鏈 DNA 斷裂，直接損傷細胞；
·225Ac的第二種機制可能會擴大α粒子的有效直接細胞殺傷范圍，被稱為旁觀者效應(yīng)（Bystander Effect）。這種效應(yīng)對于殺死癌細胞的總體功效與直接 DNA 斷裂一樣重要；
·第三種潛在的作用機制是通過α輻射破壞腫瘤細胞。臨床前研究顯示，被破壞的腫瘤細胞釋放出腫瘤相關(guān)抗原，從而激活腫瘤部位的 T 細胞。
Fusion實現(xiàn)放射 性物質(zhì)與配體連接的技術(shù)平臺稱作Fast-Clear?，實現(xiàn)放射 性治療劑在精準遞送之后的linker的快速切割裂解，并釋放放射 性治療劑。
Fusion管線內(nèi)目前有3款專屬臨床資產(chǎn)（圖2），還有幾款合作開發(fā)的項目。
圖2. Fusion Pharmaceuticals管線資產(chǎn)圖
圖片來源：Fusion
·FPI-2265：Fusion 的主導項目 FPI-2265 目前處于II期臨床TATCIST 2，其小分子候選藥物225Ac-PSMA I&T針對前列腺癌中表達的 PSMA（前列腺特異性膜抗原）。TATCIST 2 臨床試驗評估病情進展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，包括未接受過 PSMA 靶向核藥治療的患者，以及已接受過177Lu 的 PSMA 核藥（例如Pluvicto?）治療的患者。
·FPI-1434： [225Ac]-FPI-1434是一款放射 性同位素-抗體偶聯(lián)物， 將 α 粒子遞送至癌細胞。FPI-1434將225Ac與癌癥生物標志物 IGF -1R （胰島素樣生長因子1受體）的抗體通過Fast-Clear? 聯(lián)接產(chǎn)生。IGF -1R 是在多種類型的癌細胞中發(fā)現(xiàn)的成熟腫瘤靶標。FPI-1434目前處于針對實體瘤的I期臨床。
·FPI-2059：FPI-2059 是一種小分子放射 性偶聯(lián)物的靶向 α 療法，針對各種實體瘤。FPI-2059 靶向神經(jīng)降壓素受體 1 (NTSR1)，NTSR1 是癌癥治療的一個有希望的靶點，在多種實體瘤中過度表達。FPI-2059 將小分子藥物IPN-1087 與225Ac結(jié)合起來。
02 核藥為何成為交易熱點？
近年來，核藥領(lǐng)域吸引了幾十億美元的生物制藥投資。
諾華正在對不同腫瘤類型的不同療法進行十多項試驗，希望將其獲批的前列腺癌治療 Pluvicto 擴展到早期治療系列。諾華在2017和2018年兩年里令人略感驚訝地斥60億美元巨資收購了兩家開發(fā)核藥的初創(chuàng)公司，激發(fā)了行業(yè)對該領(lǐng)域的熱情。
諾華重金求藥的回報非常豐厚。
Pluvicto 于 2022年3月在美國獲得批準，用于治療前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 陽性、既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。2023年，Pluvicto 帶來了9.8億美元的收入，比2022年增長了262%。2023年第四季度，Pluvicto 貢獻2.73億美元的銷售額，同比增長53%。
去年，禮來公司以超過10億美元的價格收購了 Point Biopharma，獲得了一款同樣針對前列腺癌的主導藥物。而百時美施貴寶則以超過40億美元的價格收購了 RayzeBio，后者同樣是專攻放射 性腫瘤藥物開發(fā)的公司。
為何核藥的開發(fā)在腫瘤學領(lǐng)域引發(fā)制藥巨頭們的關(guān)注？主要由其潛在的優(yōu)勢決定：
·生物學效應(yīng)：核藥通過釋放的放射線與腫瘤細胞相互作用，造成DNA雙鏈斷裂、細胞凋亡、氧化應(yīng)激等生物學效應(yīng)，導致腫瘤細胞的死亡或增殖受限。這種生物學效應(yīng)對腫瘤組織具有高度選擇性，因為腫瘤細胞通常具有較高的代謝活性和較少的修復能力，相對于正常組織更容易受到輻射損傷。
·靶向治療：核藥可以通過將放射 性同位素連接到靶向分子（如抗體或配體）上，實現(xiàn)對腫瘤的精準治療。這些靶向分子能夠特異性地結(jié)合到腫瘤細胞表面的靶標上，使放射 性同位素更加精準地定位到腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷。
·局部治療：核藥可以通過局部給藥方式（如直接注射或放射 性粒子植入）將放射 性同位素直接送達到腫瘤組織中，實現(xiàn)局部治療效果。這種局部治療方式可以減少對周圍正常組織的傷害，并且可以在腫瘤組織中釋放高劑量的輻射，以殺死或破壞腫瘤細胞。
·系統(tǒng)性治療：核藥也可以通過靜脈注射等方式進行系統(tǒng)性給藥，使其能夠在全身范圍內(nèi)散布到腫瘤部位，實現(xiàn)全身性的治療效果。這種系統(tǒng)性治療方式適用于一些無法局部治療的情況，或者需要治療全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤。
·精準放療：核藥可以實現(xiàn)對腫瘤的精準放療，即通過放射 性同位素釋放的能量，直接破壞腫瘤細胞的DNA或細胞結(jié)構(gòu)，從而殺死或破壞腫瘤細胞。這種精準放療可以最大限度地減少對周圍正常組織的傷害，并且可以提高治療的局部控制率。
·放療劑量計算：核藥的治療效果與施加的輻射劑量密切相關(guān)。因此，在治療計劃中需要精確計算適當?shù)姆派鋭┝?，以實現(xiàn)對腫瘤的有效治療，同時最小化對周圍正常組織的損傷。放療劑量計算通?？紤]了腫瘤的大小、位置、代謝活性等因素，并結(jié)合了生物效應(yīng)模型，以確定最 佳的放射劑量分配方案。
·個性化治療：核藥的選擇和治療方案通常會根據(jù)患者的個體特征和腫瘤的生物學特性進行個性化調(diào)整。這可能涉及到對腫瘤的分子生物學特征進行分析，以確定最適合的靶向治療方案，或者結(jié)合其他治療模式（如化療、手術(shù)等）進行綜合治療。
03 結(jié)語
核藥的發(fā)展和商業(yè)化前景備受關(guān)注。盡管核藥面臨著技術(shù)挑戰(zhàn)、安全性和副作用問題以及監(jiān)管審批流程的嚴格要求，但隨著科學技術(shù)的不斷進步和臨床研究的深入，核藥仍然被視為一個前景廣闊的領(lǐng)域。
未來，隨著更多核藥的研發(fā)和上市，以及對其臨床應(yīng)用的進一步探索，相信核藥將會為癌癥治療帶來新的突破和可能性，為患者提供更多的治療選擇，并為癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展做出更大的貢獻。
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