人類百年不遇的COVID疫情，讓全球經(jīng)濟社會被迫按下暫停鍵。生物技術(shù)公司、制藥巨頭、和全球科學(xué)家們齊心協(xié)力，在極短的時間內(nèi)開發(fā)出了基于mRNA技術(shù)的疫苗，有效抵御了病毒傳播，尤其是重癥，結(jié)束了COVID大流行。在這樣短時間內(nèi)，各路頂 尖科學(xué)家齊頭并進，集中一切可用資源，都是為了攻克人類共同的敵人。而在這颶風(fēng)之眼中，mRNA技術(shù)呈幾何跳躍式發(fā)展，提前數(shù)年進入大范圍臨床應(yīng)用，也使LNP脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù)來到了舞臺中央，到目前為止，多家公司于LNP相關(guān)領(lǐng)域布置專利已到X余個。

       *圖片為ROTHWELL FIGG律所2023年整理的各家公司獲得的LNP相關(guān)專利數(shù)量統(tǒng)計

       技術(shù)的進步，產(chǎn)品的廣泛使用，為巨頭們帶來了回報，據(jù)SOMO（跨國公司研究中心）估算，僅在2021和2022兩年間，全球COVID預(yù)防和治療市場的總利潤接近驚人的900億美金，僅輝瑞公司的 COVID-19相關(guān)產(chǎn)品就創(chuàng)造了 350 億美元的凈利潤。BioNTech 和 Moderna 各賺了至少200 億美元！

       在mRNA疫苗如此巨額的收入規(guī)模背后，全球各大巨頭也不可避免的陷入兵荒馬亂的專利爭奪戰(zhàn)。2024年3月，PTAB表示支持BioNTech和Pfizer對Moderna發(fā)起的專利挑戰(zhàn)。再一次將圍繞LNP和mRNA技術(shù)的專利之爭推到了風(fēng)口浪尖。

       *圖片來源于ROTHWELL FIGG律所 https://www.rfemerge.com/2022/08/24/the-current-mrna-lnp-patent-litigation-landscape/

       亞伯拉罕林肯曾經(jīng)說過：The patent system has added the fuel of interest to the fire of genius。專利系統(tǒng)給天才之火澆上了利益之油。

       *據(jù)PatSnap數(shù)據(jù)，mRNA和LNP技術(shù)專利申請數(shù)量在2018-2023年間飛速增長，目前已有近萬件。

       *網(wǎng)絡(luò)圖片

       其中，像Moderna，Alnylam，Pfizer/BioNTech等也是最主要的領(lǐng)先者。他們之間的競爭關(guān)系錯綜復(fù)雜，如圖一可見一斑。

       *圖一來自ROTHWILl FIGG律所2023年9月針對LNP/mRNA專利爭奪進行的梳理

       專利之爭的發(fā)展過程

       2022年8月26日，Moderna在美國馬薩諸塞州地區(qū)法院和德國杜塞爾多夫地區(qū)法院，對輝瑞和BioNTech提起了專利侵權(quán)訴訟。Moderna的訴訟涉及三項專利，似有證據(jù)表明輝瑞和BioNTech非法復(fù)制了mRNA化學(xué)修飾，特別是N1-甲基假尿嘧啶（m1ψ）——可以避免mRNA疫苗在人體產(chǎn)生不良免疫反應(yīng)的mRNA化學(xué)修飾技術(shù)。

       螳螂捕蟬，黃雀在后。同年，Moderna也收到了Alnylam、Arbutus和Genevant的起訴，這些公司指控Moderna銷售的Spikevax疫苗產(chǎn)品侵犯其專利，并向其索賠；輝瑞和BioNTech則受到了Alnylam、CureVac和Moderna的起訴，亦涉及多項專利的侵權(quán)。

       時間來到2023年4月，Arbutus和Genevant在美國新澤西州地區(qū)法院就關(guān)于生產(chǎn)和銷售的Comirnaty COVID疫苗侵犯五項專利，對輝瑞和BioNTech提起訴訟，涉及mRNA-LNP的處方組成、生產(chǎn)工藝、遞送技術(shù)和使用方法。5月份，Alnylam公司第三次在特拉華州起訴輝瑞和Moderna，聲稱這些公司在LNP技術(shù)方面侵犯了其專利權(quán)。

       硝煙彌漫中，輝瑞的藥物遞送戰(zhàn)略伙伴Acuitas又進一步把水?dāng)嚋?，Acuitas起訴了Arbutus和Genevant，但是它的訴訟情況與其他訴訟不同。Acuitas所提起的是申請宣告性判決（Declaratory Judgment）的訴訟。

       此前，Arbutus聲稱Moderna侵犯了其專利，Acuitas認為，它需要通過宣告性判決來證明輝瑞的疫苗沒有侵權(quán)，否則，Arbutus的起訴威脅Acuitas繼續(xù)許可其LNP技術(shù)的能力。因此，Acuitas正通過尋求關(guān)于Arbutus擁有的九項專利的宣告性判決救濟（其中包括Arbutus正在針對Moderna起訴的專利），從而讓法院判決認定其不侵犯Arbutus的任何專利。

       如果還算小的player，也就是圖二所指的Emerging Companies & New Entrants那更是令人眼花繚亂。但這也更展示出LNP和mRNA領(lǐng)域的火熱程度，未來潛力仍如星辰大海，無可限量。

       *圖二來自ROTHWILl FIGG律所2023年9月針對LNP/mRNA專利爭奪進行的梳理

       巨頭斗爭大戲，mRNA技術(shù)專利鹿死誰手，直到今天，仍然是迷霧重重。2024年3月，美國專利審判上訴委員會（PTAB）同意審查由競爭對手輝瑞（Pfizer）和BioNTech所挑戰(zhàn)的兩項Moderna COVID-19疫苗專利。PTAB批準(zhǔn)了輝瑞和BioNTech的請愿，進行了專利的當(dāng)事人審查，并表示挑戰(zhàn)者（輝瑞和BioNTech）已經(jīng)表明了這些專利權(quán)利無效的合理可能性，內(nèi)容如下:

       01

       Moderna起訴輝瑞和BioNTech侵犯其三項專利。

       02

       輝瑞和BioNTech則認為Moderna的專利擁有廣泛的權(quán)利，由于先前的技術(shù)，包括2013年的美國專利申請和其他先前的技術(shù)，因此無效。

       03

       Moderna反對審查，表示同樣的無效性立場已在地方法院案件中提出。

       04

       然而，PTAB認為輝瑞和BioNTech提出的論點更具有說服力。

       05

       Moderna對其專利的有效性保持信心，并致力于繼續(xù)保護其知識產(chǎn)權(quán)。

       *網(wǎng)絡(luò)圖片

       可以預(yù)見，這場專利大戰(zhàn)將持續(xù)數(shù)年之久，對于行業(yè)影響極其深遠。這場紛爭同時也為N1 Life 這樣的新型藥物遞送企業(yè)敲響了警鐘，提供了前車之鑒，負責(zé)專利和科學(xué)的團隊必須前瞻性地制定并實施有效的策略和手段，以保護專利技術(shù)和未來的商業(yè)權(quán)利。N1 Life的ChARLS遞送技術(shù)，可以實現(xiàn)生物大分子(例如mRNA，DNA等)及基因編輯器(例如CRISPR)在體內(nèi)選擇性的遞送；運用創(chuàng)新的分子轉(zhuǎn)運技術(shù)，N1 Life可以推動藥物遞送技術(shù)的革新，加速全品類藥物的創(chuàng)新研發(fā)，可廣泛用于開發(fā)CGT領(lǐng)域的新型療法和疫苗。

       具有更廣應(yīng)用前景的遞送

       技術(shù)，持續(xù)助力CGT療法

       基于RNA的療法不但能夠調(diào)節(jié)基因表達，而且可生產(chǎn)治療性蛋白或激發(fā)免疫反應(yīng)的抗原，從而治療包括傳染病、癌癥、免疫疾病和遺傳疾病在內(nèi)的多種疾病類型。

       目前，全球不少藥廠都在進行mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)，比如BioNTech正在研發(fā)針對直腸癌、黑色素瘤和其他癌癥的mRNA療法；Moderna公司則聯(lián)手Merck開發(fā)并銷售一種個性化精準(zhǔn)治療癌癥疫苗。

       在這當(dāng)中，藥物遞送是mRNA藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前產(chǎn)業(yè)界應(yīng)用最廣的遞送載體，主要由磷脂和膽固醇制備而來，具有良好的生物相容性和可降解性，和生物安全性。但到目前為止，LNP系統(tǒng)還未能滿足所有需求，如將特異性的mRNA遞送至靶細胞內(nèi)。要達成細胞內(nèi)遞送需要克服三大難點包括：細胞屏障、內(nèi)含體逃逸、胞內(nèi)免疫。

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       為解決上述難題，N1 Life自主研發(fā)了ChARLS納米遞送技術(shù)，目前已實現(xiàn)體內(nèi)器官靶向的mRNA遞送，并且在基因治療、基因編輯、細胞療法、科研診斷等多個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。并且，不同于在硝煙中的LNP技術(shù)，ChARLS技術(shù)為N1 Life完全自主研發(fā)，不會涉及到專利糾紛。

       縱觀全市場，業(yè)內(nèi)其他企業(yè)普遍使用LNP技術(shù)，但LNP技術(shù)很難真正做到肝外器官靶向性，在成本、工藝、專利、免疫安全性方面均有一定劣勢。市面上許多公司的LNP/mRNA產(chǎn)品都聚焦肝部疾病，主要原因在于藥物的載體（脂質(zhì)納米顆粒）天然會去到肝臟進行代謝，因此導(dǎo)致在管線設(shè)計上也相對局限，無法治療其他器官的疾病。而N1 Life從一開始就目標(biāo)做有器官選擇性的技術(shù)，基于Organ Tropism和Micorenvironment特征，研發(fā)針對不同器官的遞送平臺，提供更廣泛的遞送平臺，促進RNA治療技術(shù)更多成藥機會。ChARLS平臺能夠突破當(dāng)前疫苗主要集中在肝臟領(lǐng)域的瓶頸，使RNA分子遞送擴展至脾 臟、肺臟等不同器官。目前，N1 Life有專門針對脾 臟、肺部的遞送載體，同時也在研發(fā)針對心肌細胞及不同免疫細胞的基因遞送技術(shù)，意味著未來用此技術(shù)對不同器官進行治療的前景廣闊。

       此外，當(dāng)前LNP/mRNA顆粒普遍需要低溫保存，或在凍干后保存，且保存的時間相對較短。而ChARLS技術(shù)在包裹mRNA后，可以實現(xiàn)更高的穩(wěn)定性，讓部分疫苗不需要超低溫保存，降低供應(yīng)鏈及物料成本。

       綜上所述

       mRNA技術(shù)，LNP技術(shù)，以及其他CGT技術(shù)給全球生物醫(yī)藥帶來一波又一波令人激動的突破，技術(shù)創(chuàng)新層出不窮。然而真正實用且廣譜的技術(shù)才是能造福人類的技術(shù)。LNP和mRNA的專利大戰(zhàn)在疫情結(jié)束后仍在持續(xù)，對行業(yè)產(chǎn)生深遠影響。同時，新型藥物遞送企業(yè)必須制定有效策略以保護知識產(chǎn)權(quán)并促進技術(shù)創(chuàng)新。N1 Life的ChARLS遞送技術(shù)是一個潛力巨大的解決方案，它能夠?qū)崿F(xiàn)體內(nèi)器官靶向的RNA遞送，并且通過源頭創(chuàng)新，避免了專利糾紛的后顧之憂。隨著這一技術(shù)的發(fā)展，我們有望看到基因類療法的進步，藥效的提升，以及對各種疾病的更有效治療。這樣的創(chuàng)新將推動行業(yè)的發(fā)展，為人類健康帶來更多希望和機遇。我們會持續(xù)關(guān)注專利競爭的進展以及國內(nèi)外技術(shù)的進步。