速覽！藥典委擬修訂《中國(guó)藥典》四部通則0251，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)再升級(jí)

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作者：滴水司南來源：CPHI制藥在線

2024-04-10

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。

《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)，藥用輔料的質(zhì)量對(duì)藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響，是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，2024年4月9日，國(guó)家藥典委員會(huì)官網(wǎng)發(fā)布"關(guān)于0251 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)草案的公示"，擬對(duì)2020年版《中國(guó)藥典》四部通則0251藥用輔料部分內(nèi)容進(jìn)行修訂，公示期自發(fā)布之日起3個(gè)月。讓我們一起學(xué)習(xí)藥用輔料的通則吧！

一、2020年版《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的收載情況

據(jù)中國(guó)藥典委陳蕾等藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草專業(yè)人士分享，中國(guó)藥典的藥用輔料品種正文收載歷程可概括為三個(gè)階段。

(1) 第一階段始于1953年版《中國(guó)藥典》，當(dāng)時(shí)已收錄蒸餾水、鹽酸等多種藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，凸顯了輔料對(duì)藥品質(zhì)量控制的重要性。自1963年版起，藥典分為中藥和化藥兩部，輔料標(biāo)準(zhǔn)納入化藥部，直至2005年版均保持此種編排方式。

(2) 第二階段自2005年版藥典始，藥用輔料在化藥部中獨(dú)立列出，便于檢索。2010年版藥典大幅擴(kuò)充輔料標(biāo)準(zhǔn)至132個(gè)，并首次納入輔料通則，豐富了藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)體系。

(3) 進(jìn)入第三階段，2015年版藥典實(shí)現(xiàn)了輔料標(biāo)準(zhǔn)與通則類標(biāo)準(zhǔn)的合并，形成獨(dú)立的第四部，輔料標(biāo)準(zhǔn)總數(shù)增至270個(gè)。該版藥典首次收錄藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則，強(qiáng)化了輔料功能性指標(biāo)的地位。此后，藥典繼續(xù)擴(kuò)大輔料品種標(biāo)準(zhǔn)的收載范圍，完善指導(dǎo)原則，使藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系更為完備。這一發(fā)展歷程充分展示了中國(guó)藥典在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定上的持續(xù)努力與不斷進(jìn)步。

二、搶鮮看！《中國(guó)藥典》四部通則0251藥用輔料新要求

我國(guó)監(jiān)管部門歷來重視藥品殘留溶劑的控制，早在1995年版《中國(guó)藥典》即對(duì)7種有機(jī)溶劑殘留量設(shè)限。2010年版則引入ICH Q3C的部分原則，并持續(xù)更新以適應(yīng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)變化。然而，2020年版《中國(guó)藥典》與ICH Q3C在殘留溶劑定義、限度表示、類別要求、檢測(cè)方法及收載原則上仍有差異。為加強(qiáng)與國(guó)際指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)，配合藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)，2022年8月1日，為配合藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)，加強(qiáng)《中國(guó)藥典》與ICH有關(guān)指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)，國(guó)家藥典委員會(huì)官網(wǎng)發(fā)布"關(guān)于征求《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C協(xié)調(diào)方案意見的函"。

本次通則的修訂基于藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的管理理念，參考 ICH Q3C 和 Q3D，新增了企業(yè)對(duì)藥用輔料殘留溶劑、元素雜質(zhì)、微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）控制的總原則，新增項(xiàng)目和藥企制定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需要注意要點(diǎn)梳理如下：

項(xiàng)目	藥企制定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需要注意要點(diǎn)
殘留溶劑	藥用輔料的殘留溶劑是指在生產(chǎn)過程中未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物，但不包括特意作為藥用輔料的溶劑和溶劑化物。為確保藥用輔料的質(zhì)量、安全及功能，應(yīng)參照ICH Q3C要求，對(duì)殘留溶劑進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和相應(yīng)控制。對(duì)于需列入標(biāo)準(zhǔn)中的殘留溶劑，應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)。此外，生產(chǎn)工藝的有效控制和充分驗(yàn)證數(shù)據(jù)是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)，輔料變更時(shí)也需進(jìn)行再評(píng)估。在《中國(guó)藥典》中，藥用輔料的殘留溶劑均應(yīng)符合規(guī)定要求。
元素雜質(zhì)	藥用輔料元素雜質(zhì)的評(píng)估和控制是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。按照《中國(guó)藥典》要求，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需參照ICH Q3D，根據(jù)生產(chǎn)工藝和制劑需求，對(duì)輔料中的元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制，確保輔料的質(zhì)量、安全與功能。如需列入標(biāo)準(zhǔn)中的元素雜質(zhì)，應(yīng)使用驗(yàn)證過的分析方法檢測(cè)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)基于有效的生產(chǎn)工藝和驗(yàn)證數(shù)據(jù)，并參考ICH Q3D表5.1中的元素。輔料變更時(shí)需重新評(píng)估元素雜質(zhì)。若藥品已按ICH Q3D要求評(píng)估和控制元素雜質(zhì)，其輔料無需再按《中國(guó)藥典》相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)。
細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）	對(duì)藥用輔料進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查，旨在確保使用該輔料生產(chǎn)的藥品符合規(guī)定。是否設(shè)立這些檢查項(xiàng)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理，具體分析輔料的來源、性質(zhì)、用途等，并結(jié)合藥品生產(chǎn)工藝確定。對(duì)于特殊用途的注射劑及有控制要求的藥品所用藥用輔料，應(yīng)考慮制定相關(guān)檢查項(xiàng)。輔料檢查首選細(xì)菌內(nèi)毒素法，但某些特殊來源或可能干擾檢查的輔料，可選擇熱原檢查法或其他替代方法。若《中國(guó)藥典》未收載相關(guān)檢查，但相關(guān)方有需求，可在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中制定。
微生物	藥用輔料在制劑生產(chǎn)中常成為微生物污染的主要源頭，尤其涉及控制菌和不可接受微生物的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需根據(jù)制劑的微生物控制需求，對(duì)藥用輔料中的風(fēng)險(xiǎn)微生物進(jìn)行針對(duì)性的控制與檢測(cè)，確保用藥安全。藥用輔料在微生物控制方面復(fù)雜多變，需基于風(fēng)險(xiǎn)管理與過程管理理念，科學(xué)分析各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)因子，并確定微生物的種類、含量和生長(zhǎng)特性。同時(shí)，關(guān)注原材料來源和加工工藝，如動(dòng)物來源的輔料應(yīng)重視沙門菌檢測(cè)。微生物控制要求應(yīng)與制劑的風(fēng)險(xiǎn)水平相關(guān)聯(lián)，對(duì)于同種輔料在不同給藥途徑中的應(yīng)用，應(yīng)設(shè)立適宜的差異化控制要求。此外，針對(duì)輔料特性，需選擇適用的微生物檢查方法，避免錯(cuò)檢、漏檢。