素有疫苗界的“愛馬仕”之稱的HPV疫苗，價(jià)格終于被打下來了。

       近期，據(jù)江蘇政府采購網(wǎng)發(fā)布的二價(jià)HPV疫苗采購成交公告，萬泰生物憑借86元/支的價(jià)格，成功中標(biāo)2價(jià)HPV疫苗的采購項(xiàng)目，一舉將HPV疫苗的價(jià)格“打”到百元以下。

       2價(jià)打“骨折”欲搶奪市場(chǎng)，9價(jià)風(fēng)頭正勁不退不讓，HPV疫苗陷入僵局。

       01

       2價(jià)打起“價(jià)格戰(zhàn)”

       人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗因是首 個(gè)被證實(shí)可以預(yù)防癌癥的疫苗而備受關(guān)注，HPV包括多種亞型，其中最常見且高危的是16型和18型，目前已上市的HPV疫苗包括2價(jià)、4價(jià)和9價(jià)（HPV疫苗價(jià)數(shù)代表了疫苗針對(duì)的亞型數(shù)量），大多涵蓋HPV16和HPV18。

       此前，國內(nèi)因9價(jià)HPV疫苗供不應(yīng)求和接種年齡的限制，2價(jià)HPV疫苗成為主力軍，國內(nèi)獲批的2價(jià)HPV疫苗有萬泰生物的馨可寧（2019年12月獲批）、沃森生物的沃澤惠（2022年3月獲批）以及GSK的希瑞適（2016年7月獲批）。

       得益于2價(jià)HPV疫苗的銷售，2020年至2022年間，萬泰生物和沃森生物的凈利潤都有很大的提升，在2020年至2022年的凈利潤增速均超過100%，2022年萬泰生物的凈利潤達(dá)47.36億元，沃森生物的凈利潤達(dá)到7.29億元。

       然而，隨著9價(jià)的供應(yīng)量上升以及接種人群的擴(kuò)增等導(dǎo)致2價(jià)HPV疫苗銷量大幅度下降，價(jià)格戰(zhàn)一觸即發(fā)。

       2022年9月，據(jù)福建省政府采購網(wǎng)公示HPV疫苗采購項(xiàng)目結(jié)果，沃森生物的2價(jià)HPV疫苗以1.42億元中標(biāo)，購買數(shù)量約58萬支，相當(dāng)于每支價(jià)格約為245元，與該項(xiàng)目此前公示的預(yù)算費(fèi)用1.91億元相比，沃森生物此次中標(biāo)降價(jià)幅度約34.5%，比當(dāng)年萬泰生物的2價(jià)HPV疫苗的定價(jià)低了25.53%。

       在2023年8月廣東省適齡女生人乳頭瘤病毒疫苗采購中萬泰生物的2價(jià)HPV疫苗以單劑價(jià)格116元中標(biāo)，降幅接近65%。

       今年，萬泰生物的2價(jià)HPV疫苗繼續(xù)降價(jià)，3月22日，江蘇政府采購網(wǎng)顯示，萬泰生物2價(jià)HPV疫苗以單支86元的價(jià)格中標(biāo)，共被采購約50萬支。這是截至目前國內(nèi)二價(jià)HPV疫苗最低中標(biāo)價(jià)，也是首次跌破百元大關(guān)。

       相對(duì)于9價(jià)HPV疫苗，2價(jià)HPV疫苗欲以價(jià)取勝，獲得一絲生機(jī)。

       02

       9價(jià)即將打破進(jìn)口壟斷

       與2價(jià)相比，9價(jià)預(yù)防的HPV類型更多，因此更受歡迎。目前全球僅有默沙東的9價(jià)HPV疫苗佳達(dá)修9（Gardasil 9）獲批上市。

       據(jù)默沙東財(cái)報(bào)顯示，2023年第4季度，佳達(dá)修（Gardasil）/佳達(dá)修9的銷售額增長27%至19億美元，2023年全球銷售額增長29%至89億美元，剔除匯率影響，銷售額增長33%（圖1）。

       圖1 佳達(dá)修/佳達(dá)修9 2021-2023第4季度銷售額

       圖片來源：參考文獻(xiàn)3

       在國內(nèi)，智飛生物與默沙東簽訂了獨(dú)家代理協(xié)議，并于2023年1月份續(xù)簽了協(xié)議，該協(xié)議總金額超千億元。

       除此之外，臨床上有很多在研的國產(chǎn)9價(jià)HPV疫苗，其中萬泰生物、康樂衛(wèi)士、瑞科生物、沃森生物、博唯生物等9價(jià)HPV疫苗進(jìn)入了臨床3期。

       萬泰生物在近期公布的2023年報(bào)中表示，其9價(jià)HPV疫苗馨可寧3期臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化放大進(jìn)展順利，與默沙東9價(jià)HPV疫苗佳達(dá)修9的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)結(jié)果于2023年7月公布在《柳葉刀-傳染病》雜志上。

       研究結(jié)果顯示：兩組在九個(gè)HPV型別中和抗體的陽轉(zhuǎn)率均為100%，9價(jià)馨可寧組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率與9價(jià)佳達(dá)修組相當(dāng)（42.6%vs 47.3%）（圖2）。

       圖2 9價(jià)馨可寧組與9價(jià)佳達(dá)修組頭對(duì)頭試驗(yàn)

       圖片來源源：參考文獻(xiàn)4

       近期，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示萬泰生物等聯(lián)合登記了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，即在中國18-26周歲女性人群中評(píng)價(jià)其9價(jià)HPV疫苗工藝放大后的免疫原性及安全性的單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，使得該9價(jià)HPV疫苗離上市更近一步。

       萬泰生物還表示，其9價(jià)HPV疫苗小年齡橋接臨床試驗(yàn)完成入組工作，已完成商業(yè)化生產(chǎn)車間建設(shè)，正在進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化放大生產(chǎn)研究。

       不僅如此，康樂衛(wèi)士的9價(jià)HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）3期臨床試驗(yàn)也已進(jìn)入病例監(jiān)測(cè)階段，并正在進(jìn)行30-36個(gè)月訪視。如臨床進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)在2025年提交9價(jià)HPV疫苗的BLA（生物制品許可申請(qǐng)）。

       這也意味著今明兩年即將有國產(chǎn)9價(jià)HPV疫苗獲批上市，打破進(jìn)口壟斷。

       03

       如何打破僵局？

       目前獲批的HPV疫苗接種次數(shù)以2次、3次為主，萬泰生物的2價(jià)HPV疫苗在9-14歲女性只需要接種2針，是國產(chǎn)首 個(gè)獲批的HPV疫苗二針法，隨后，2022年3月獲批的沃森生物的二價(jià)HPV疫苗沃澤惠在9-14歲女性群體中采用的也是2針接種程序。

       與2次、3次接種次數(shù)相比，單劑次接種更方便快捷，更能被人們接受。早在2022年4月，WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組召開相關(guān)評(píng)估會(huì)議后指出，單劑次HPV疫苗可提供可靠保護(hù)作用，與2劑或3劑接種方案效果相當(dāng)，可作為9-20歲年輕女性的HPV疫苗接種方案之一。

       2022年12月末，基于SAGE建議，WHO正式更新立場(chǎng)文件指出：單劑次HPV疫苗可以提供與兩劑方案相當(dāng)?shù)某志帽Ｗo(hù)，所以單劑次接種將成為未來發(fā)展趨勢(shì)。

       對(duì)單劑次的開發(fā)，HPV領(lǐng)軍藥企默沙東走在前列，2024年3月13日，默沙東發(fā)布公告稱，計(jì)劃對(duì)9價(jià)HPV疫苗進(jìn)行評(píng)估在16—26歲男性和女性中，單劑量方案與已批準(zhǔn)的三劑量方案相比的短期和長期療效以及免疫原性的臨床試驗(yàn)。

       目前獲批的9價(jià)HPV疫苗可以預(yù)防6、11、16、18、31、33、45、52、58共9種不同亞型的HPV感染，而HPV有很多亞型，其中HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13種基因型列為高危型，與宮頸癌發(fā)生關(guān)系密切，因此人們也繼續(xù)開發(fā)更高價(jià)的HPV疫苗，如11、14、15價(jià)HPV疫苗等。

       與9價(jià)HPV疫苗相比，11價(jià)HPV疫苗增加了59型和68型，2023年4月，國藥中生生物技術(shù)研究院（新型疫苗國家工程研究中心）研究員李啟明在全國疫苗與健康大會(huì)上透露，首 個(gè)更高價(jià)次的HPV疫苗——11價(jià)HPV疫苗近期已完成臨床3期試驗(yàn)入組，是目前進(jìn)展速度最快的高價(jià)次HPV疫苗。

       2023年8月，神州細(xì)胞/諾寧生物在藥物臨床試驗(yàn)信息公示與登記平臺(tái)官網(wǎng)登記了一項(xiàng)重組14價(jià)HPV疫苗SCT1000的3期臨床試驗(yàn)，SCT1000是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的14價(jià)HPV疫苗。

       2024年3月，成大生物與康樂衛(wèi)士合作研發(fā)的“重組15價(jià)HPV疫苗(大腸埃希菌)”1期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)。

       15價(jià)HPV疫苗是截至目前全球范圍內(nèi)已上市或已獲得IND批準(zhǔn)的最高價(jià)次HPV疫苗。

       由此可見，未來HPV疫苗的研發(fā)，以單劑次、更高價(jià)為破局關(guān)鍵。

       04

       結(jié)語

       宮頸癌是女性健康的一大殺手。世界衛(wèi)生組織報(bào)告數(shù)據(jù)指出，即便在宮頸標(biāo)本細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常的成年女性中，HPV感染率（所有亞型）也高達(dá)12%。

       HPV疫苗因是預(yù)防宮頸癌的有效手段而備受歡迎，隨著人們意識(shí)的加強(qiáng)，HPV疫苗接種越來越普及，接種的年齡也越來越年輕，而HPV疫苗的研發(fā)競爭也越來越激烈。