淺談心力衰竭在研新療法：靶點(diǎn)愈發(fā)豐富，基因療法、細(xì)胞療法涌現(xiàn)

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作者：憶來(lái)源：藥渡Daily

2024-07-02

近日，禮來(lái)得1類(lèi)新藥「LY3540378注射液」在國(guó)內(nèi)遞交的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。LY3540378（Volenrelaxin）是禮來(lái)研發(fā)的一款長(zhǎng)效合成松弛素類(lèi)似物，作為松弛素家族肽受體1（RXFP1）激動(dòng)劑發(fā)揮作用，被開(kāi)發(fā)用于治療慢性心力衰竭，目前處于II期臨床試驗(yàn)階段。

松弛素是一種多效性激素

松弛素是一種多效性激素，最初是Frederick Hisaw于1926年在研究妊娠動(dòng)物骨盆韌帶變化時(shí)發(fā)現(xiàn)。除在懷孕期間介導(dǎo)全身血流動(dòng)力學(xué)和腎臟適應(yīng)性變化，松弛素還被證明在肝臟、腎臟、心臟、大腦等組織器官中參與復(fù)雜多樣的病理生理調(diào)節(jié)。

松弛素家族肽受體1（RXFP1）是松弛素-2的受體，松弛素-2對(duì)RXFP1的激活會(huì)導(dǎo)致多種細(xì)胞效應(yīng)，包括血管擴(kuò)張、血管生成、抗炎反應(yīng)以及通過(guò)膠原降解重塑細(xì)胞外基質(zhì)。RXFP1被認(rèn)為是心血管和纖維化疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。

目前，全球藥企針對(duì)RXFP1已研發(fā)出多款藥物，如AZD3427、AZD5462、mRNA-0184、BMS-986259。

其中AZD3427是一款松弛素模擬物，由人IgG1的可結(jié)晶片段部分和人松弛素衍生的序列組成，正在開(kāi)展治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓的2期臨床試驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)，該藥于2023年5月獲批臨床，用于治療心力衰竭合并左心疾病所致肺高血壓。

AZD5462也是阿斯利康開(kāi)發(fā)的一款RXFP1受體激動(dòng)劑，其治療慢性心臟衰竭的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）猴子模型進(jìn)行的臨床前研究顯示：AZD5462治療8周后，在第9周、第13周和第17周觀(guān)察到包括LVEF在內(nèi)的功能性心臟參數(shù)的顯著改善，而心率或平均動(dòng)脈血壓沒(méi)有受影響。

mRNA-0184是Moderna開(kāi)發(fā)的一款治療失代償性心力衰竭的mRNA療法，其有望通過(guò)一次注射，長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)松弛素-2，目前處于I期臨床。

整體來(lái)看，RXFP1激動(dòng)劑主要被開(kāi)發(fā)用于治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓，但進(jìn)展較慢，還有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)。

01 心力衰竭領(lǐng)域的在研新療法

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或中晚期階段。據(jù)《中國(guó)心力衰竭指南2024》，心衰是多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和（或）功能異常改變，使心室收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等。

2012至2015年的中國(guó)高血壓調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，≥35歲成年人中，心衰患病率為1.3%，即約有1370萬(wàn)心衰患者，較2000年增加了0.4%。由于過(guò)去心衰治療藥物有限，預(yù)后差，再住院率高，心衰患者的5年生存率和惡性腫瘤不相上下。

近年來(lái)，心衰藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了諸多進(jìn)展，但由于現(xiàn)有藥物對(duì)修復(fù)受損心肌的作用較為有限，且對(duì)重度心衰治療效果欠佳，加之可能存在的副作用等問(wèn)題，心衰治療仍存在巨大未被滿(mǎn)足的需求。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球藥企開(kāi)發(fā)了多款心衰新藥，如INL1（鹽酸曲恩?。?、紐蘭格林、AB-1002、HS-4（HS-001）、S086、Omecamtiv mecarbil（OM）、CDR132L。

鹽酸曲恩?。↖NL1）是因諾生物自主研發(fā)的基于再生信號(hào)調(diào)控理論和核心靶點(diǎn)驗(yàn)證基礎(chǔ)上的first-in-class創(chuàng)新藥物，可靶向作用于低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）通路，通過(guò)靶向HIF-1，針對(duì)心衰核心的發(fā)病機(jī)制，通過(guò)“分子搭橋”，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，促進(jìn)心肌修復(fù)，實(shí)現(xiàn)心臟逆重構(gòu)。2023歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰年會(huì)上公布的INL1針對(duì)慢性心衰的2期臨床試驗(yàn)TRACER-HF結(jié)果顯示：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者使用INL1治療4周可顯著降低NT-proBNP水平，心臟超聲指標(biāo)、6WMD和KCCQ評(píng)分均呈現(xiàn)持續(xù)一致的改善趨勢(shì)，預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期可實(shí)現(xiàn)死亡率和住院率進(jìn)一步的降低，且在重度心衰患者中，呈現(xiàn)出更優(yōu)的改善趨勢(shì)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)血壓和心率影響小。

紐蘭格林是由澤生科技自主研發(fā)、全球首創(chuàng)的用于治療包括射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（收縮性心衰）、射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（舒張性心衰）等疾病的在研重組蛋白藥物。其作用機(jī)理為：重組人紐蘭格林直接作用于心肌細(xì)胞，通過(guò)與心肌細(xì)胞表面受體結(jié)合，修復(fù)受損心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)并改善其收縮/舒張功能，從而提高患者心功能。

已完成的臨床試驗(yàn)顯示：紐蘭格林能夠改善慢性收縮性心衰患者心功能，改善長(zhǎng)期預(yù)后，對(duì)心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在降低趨勢(shì)，并能大幅降低以NT-proBNP精準(zhǔn)確定的特定亞群患者（依據(jù)多個(gè)大樣本量研究和澤生臨床數(shù)據(jù)估算，該目標(biāo)亞組約占NYHA II-III級(jí)收縮性心衰患者的62.5%）死亡率。

AB-1002是AskBio開(kāi)發(fā)的一種一次性給藥基因療法，作用于心臟，旨在促進(jìn)產(chǎn)生蛋白質(zhì)抑制劑1（I-1c）的組成型活性形式，阻斷蛋白磷酸酶1的作用，被開(kāi)發(fā)用于治療充血性心力衰竭。2024年4月，該療法被FDA授予快速通道資格。

HS-4是Heartseed開(kāi)發(fā)的一種用于治療心力衰竭的細(xì)胞療法，由源自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的高度純化心肌細(xì)胞（心肌細(xì)胞球狀體）簇組成，預(yù)期的作用機(jī)制是將移植的心肌細(xì)胞與患者的心肌細(xì)胞結(jié)合，從而通過(guò)肌肉再生以及分泌血管生成因子在移植部位周?chē)纬尚律軄?lái)改善心輸出量。臨床前研究顯示，iPSC來(lái)源的心肌細(xì)胞可以改善心臟功能。

2021年6月，諾和諾德與Heartseed達(dá)成合作，以5.98億美元獲得HS-4在日本以外的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。2023年2月，HS-4治療心衰的I/II期臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥。

S086是信立泰自主研發(fā)的一種血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNi），為沙庫(kù)巴曲和阿利沙坦酯共晶藥物，被開(kāi)發(fā)用于治療高血壓和心衰。該藥是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床的ARNi類(lèi)小分子化學(xué)藥物，其治療高血壓的III期臨床試驗(yàn)已取得積極結(jié)果。

Omecamtiv mecarbil（OM）是Cytokinetics研發(fā)的一款選擇性小分子心肌肌球蛋白激活劑，可在不影響心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。2021年12月，Cytokinetics和箕星藥業(yè)達(dá)成獨(dú)家合作，授權(quán)后者在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)、商業(yè)化OM治療HFrEF。

GALACTIC-HF試驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)于8256例接受標(biāo)準(zhǔn)治療的HFrEF患者，與安慰劑相比，OM能顯著降低心血管（CV）死亡或心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心衰緊急治療），但次要終點(diǎn)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有觀(guān)察到降低?；谠撗芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA受理了OM治療HFrEF的NDA，遺憾的是該NDA慘遭FDA拒批。

CDR132L是一款靶向微RNA的反義寡核苷酸療法（ASO），旨在通過(guò)選擇性降低微RNA分子miR-132的表達(dá)水平，中止并部分逆轉(zhuǎn)細(xì)胞病理，從而可能導(dǎo)致心臟功能的長(zhǎng)期改善。Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：CDR132L具有安全性和耐受性，且與安慰劑相比可改善心力衰竭患者的心臟功能。

2024年3月，諾和諾德通過(guò)斥資約10.25億歐元收購(gòu)Cardior Pharmaceuticals，將CDR132L納入囊中。

02 總結(jié)

心力衰竭患者群體龐大，其治療指南已由傳統(tǒng)金三角（ACEi/ARB+BB+MRA）到新的金三角（ACEi/ARB/ARNI+BB+MRA），再到新四聯(lián)療法（ARNI或ACEi/ARB+SGLT2i+BB+MRA）發(fā)展，但該領(lǐng)域還存在巨大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求。目前，全球在研心衰藥物不僅靶點(diǎn)多樣，而且藥物類(lèi)型也愈發(fā)多元化，基因療法、細(xì)胞療法等也開(kāi)始進(jìn)軍心衰領(lǐng)域。期待在藥企的不懈努力下，心衰治療早日迎來(lái)更大的突破。

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