Cell重磅：徐勇等發(fā)現(xiàn)并揭示導(dǎo)致人類(lèi)肥胖和產(chǎn)后抑郁的全新基因突變

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2024-07-03

覓食、照顧后代、自我保護(hù)以及合作/社會(huì)化等先天或本能行為，是由基因編碼的反應(yīng)，對(duì)于生存和繁殖成功至關(guān)重要。在模式動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)表明，下丘腦不同核團(tuán)內(nèi)的神經(jīng)元調(diào)節(jié)著包括進(jìn)食、睡眠、攻擊和母性在內(nèi)的行為的啟動(dòng)和維持。這些神經(jīng)元回路感知內(nèi)部狀態(tài)和外部條件的變化，然后選擇最適應(yīng)的行為反應(yīng)（例如，逃跑或戰(zhàn)斗），使固有先天行為具有可變性或可塑性。迄今為止，我們對(duì)內(nèi)部和外部感覺(jué)線索整合以協(xié)調(diào)先天行為的機(jī)制的理解有限，并且在動(dòng)物中研究的機(jī)制對(duì)人類(lèi)生理和病理生理學(xué)的貢獻(xiàn)仍然知之甚少。

瞬時(shí)受體電位（TRP）蛋白是膜表達(dá)的鈣滲透性陽(yáng)離子通道，可將感覺(jué)刺激轉(zhuǎn)化為能被大腦解讀的電信號(hào)。TRP通道可通過(guò)生物物理（電壓、溫度和壓力）和生化刺激經(jīng)由G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、受體酪氨酸激酶以及細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的耗竭而被激活。這些多模態(tài)特性使得能夠檢測(cè)和整合環(huán)境及內(nèi)源性的感覺(jué)線索。例如，TRP通道TRPV1（辣椒素受體）能感知熱和辣椒素的味道，而TRPM8能感知冷和薄荷醇的味道。

2024年7月2日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇團(tuán)隊(duì)與英國(guó)劍橋大學(xué) Sadaf Farooqi 團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression 的研究論文。

這項(xiàng)在細(xì)胞、動(dòng)物模型和人類(lèi)中的研究表明，TRPC5基因突變會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)肥胖和產(chǎn)后抑郁，TRPC5可作為肥胖和產(chǎn)后抑郁的診斷標(biāo)志物，以及治療這些疾病的潛在靶點(diǎn)。

Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression 研究論文

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注了在大腦中表達(dá)的瞬時(shí)受體電位通道蛋白5（TRPC5），它在下丘腦的前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（Pomc）神經(jīng)元上表達(dá)，這些神經(jīng)元會(huì)響應(yīng)瘦素、胰島素和血清素來(lái)調(diào)節(jié)能量平衡。在大腦和Pomc神經(jīng)元中靶向破壞Trpc5基因會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖，原因是食物攝入量增加以及能量消耗減少。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)TRPC5基因的關(guān)注和研究，始于在兩名男孩中的發(fā)現(xiàn)，這兩名男孩有強(qiáng)烈進(jìn)食行為、肥胖、自閉癥、焦慮、覺(jué)醒增加以及對(duì)感覺(jué)線索有適應(yīng)不良行為反應(yīng)，基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，他們的X染色體上存在TRPC5基因片段缺失。此外，他們的母親的一條X染色體上同樣存在TRPC5基因片段缺失，并患有肥胖、焦慮和產(chǎn)后抑郁癥。

肥胖和產(chǎn)后抑郁是重要的全球健康問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，自1990年以來(lái)，成年人肥胖人數(shù)增加了一倍多，青少年肥胖人數(shù)增加了四倍。而產(chǎn)后抑郁發(fā)生于10%-15%的母親中，并與重大的孕產(chǎn)婦健康問(wèn)題相關(guān)。在全球范圍內(nèi)，由于感染和出血導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡率有所下降，產(chǎn)后抑郁癥成為女性自殺死亡的一個(gè)主要原因。

為了探索這些表型背后的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)人類(lèi)功能缺失（LoF）TRPC5基因突變的敲入小鼠模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，突變基因敲入的雄性小鼠在高脂飲食（HFD）下表現(xiàn)出體重增加、焦慮、覺(jué)醒增加和社交能力下降。與野生型（WT）同窩雌性小鼠相比，突變基因敲入的雌性小鼠（母親）產(chǎn)后表現(xiàn)出抑郁樣行為、快感缺乏以及母-子互動(dòng)受損，哺乳誘導(dǎo)的血清催乳素升高水平減少。

徐勇教授表示，在突變基因敲入小鼠模型中觀察到的表型與TRPC5基因缺陷型人類(lèi)的表型具有顯著一致性，這證實(shí)了TRPC5在哺乳動(dòng)物物種中調(diào)節(jié)一系列先天行為。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在下丘腦室旁核（PVH）的催產(chǎn)素（OXT）神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了高水平的Trpc5表達(dá)，已知該區(qū)域可調(diào)節(jié)能量平衡以及對(duì)壓力、情緒和社會(huì)行為（包括母子親密關(guān)系）的反應(yīng)。

徐勇教授表示，從PVH的催產(chǎn)素神經(jīng)元中敲除Trpc5基因會(huì)導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重的暴飲暴食和肥胖，以及產(chǎn)后抑郁樣行為，并減少雌性小鼠對(duì)后代的母性照顧行為。而在這些攜帶Trpc5突變基因的小鼠神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)正常的Trpc5基因，能夠逆轉(zhuǎn)這些表型。這些結(jié)果表明，這些遺傳編碼的先天母性行為是由下丘腦中的催產(chǎn)素神經(jīng)元上的Trpc5介導(dǎo)的。

Sadaf Farooqi 教授表示，這些研究結(jié)果不僅讓我們能更好地理解肥胖和產(chǎn)后抑郁癥所涉及的遺傳基礎(chǔ)和神經(jīng)機(jī)制，而且通過(guò)推進(jìn)這兩種不同人類(lèi)疾病的診斷實(shí)踐，具有直接的臨床意義。這項(xiàng)研究支持對(duì)TRPC5基因進(jìn)行篩查，以便為這些病癥提供臨床診斷。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究表明，TRPC5作用于下丘腦中不同的神經(jīng)元群體，以調(diào)節(jié)先天行為，包括進(jìn)食、焦慮（逃跑/戰(zhàn)斗/恐懼）、社交和母性關(guān)懷。鑒于TRPC5在肥胖及產(chǎn)后抑郁等病癥中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，TRPC5可能是一種有潛力的治療新靶點(diǎn)。

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