Cell重磅：章冰/高強(qiáng)團(tuán)隊(duì)等利用泛癌蛋白基因組學(xué)分析，繪制癌癥治療靶點(diǎn)全景圖

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來源：生物世界

2024-07-05

2024年6月24日，貝勒醫(yī)學(xué)院章冰團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)團(tuán)隊(duì)及中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明團(tuán)隊(duì)等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Cell 上發(fā)表了題為：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets?的研究論文。該研究通過整合10種癌癥類型的1043名患者的蛋白基因組學(xué)數(shù)據(jù)、細(xì)胞系的基因依賴性數(shù)據(jù)以及腫瘤抗原預(yù)測，系統(tǒng)地識(shí)別并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了新的癌癥治療靶點(diǎn)，繪制了用于藥物再利用和新療法開發(fā)的蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖。

下一代測序（NGS）技術(shù)徹底改變了癌癥研究，使得我們能夠深入了解癌癥基因組和轉(zhuǎn)錄組，從而極大地提高了我們對癌癥生物學(xué)的理解。盡管有了這些進(jìn)步，但大多數(shù)癌癥患者仍然需要接受放療和化療，這些治療方法與顯著的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和毒性有關(guān)。

靶向治療，包括小分子藥物、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）、抗體導(dǎo)向酶前體藥物療法（ADEPT）、治療性癌癥疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以及T細(xì)胞療法等，有望實(shí)現(xiàn)更有效、更精確的癌癥治療。因?yàn)檫@些療法的主要靶點(diǎn)是蛋白質(zhì)，這是癌癥驅(qū)動(dòng)性基因突變和表觀遺傳異常的功能效應(yīng)物，蛋白質(zhì)基因組學(xué)（蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的整合），為癌癥治療的現(xiàn)有和潛在靶點(diǎn)的探索提供了強(qiáng)大的框架。

2024年6月24日，貝勒醫(yī)學(xué)院章冰團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)團(tuán)隊(duì)及中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明團(tuán)隊(duì)等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets 的研究論文。

該研究通過整合10種癌癥類型的1043名患者的蛋白基因組學(xué)數(shù)據(jù)、細(xì)胞系的基因依賴性數(shù)據(jù)以及腫瘤抗原預(yù)測，系統(tǒng)地識(shí)別并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了新的癌癥治療靶點(diǎn)，繪制了用于藥物再利用和新療法開發(fā)的蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還在LinkedOmics工具系列（https://www.linkedomics.org/ ）下創(chuàng)建了一個(gè)新的網(wǎng)絡(luò)門戶（https://targets.linkedomics.org/），供研究人員訪問該研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白和肽段靶點(diǎn)及其支持?jǐn)?shù)據(jù)。

論文通訊作者、章冰教授表示，很高興我們創(chuàng)造了一個(gè)全面的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)資源，通過識(shí)別許多新的候選蛋白和覆蓋各種治療模式，顯著地?cái)U(kuò)展了癌癥治療領(lǐng)域，希望這一資源將為現(xiàn)有藥物的再利用和開發(fā)癌癥新療法鋪平道路。

Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets 研究論文

臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)盟（CPTAC）對1000多個(gè)前瞻性收集的、未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)特征分析，涵蓋了10種癌癥類型，其中許多腫瘤還配有相應(yīng)的正常組織樣本。CPTAC泛癌種資源工作組已對這10種癌癥類型的所有組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，以用于泛癌種蛋白質(zhì)組學(xué)研究。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將上述數(shù)據(jù)集與其他公開數(shù)據(jù)集結(jié)合，以揭示癌癥治療的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。該分析為現(xiàn)有的癌癥藥物靶點(diǎn)提供了新見解，并系統(tǒng)地識(shí)別出可作為藥物再利用或開發(fā)的候選新靶點(diǎn)。這些候選蛋白包括過度表達(dá)和過度活躍的蛋白質(zhì)依賴性、與腫瘤抑制基因（TSG）丟失相關(guān)的蛋白質(zhì)依賴性、潛在的新抗原和腫瘤相關(guān)抗原。

數(shù)據(jù)集

研究亮點(diǎn)：

1、靶向蛋白的系統(tǒng)分類和定量

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)收集了2863個(gè)潛在的小分子靶點(diǎn)蛋白和膜蛋白，并將其分類為五個(gè)等級(jí)，以便于患者選擇、藥物再利用和新療法開發(fā)等不同應(yīng)用。在CPTAC蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)中，超過80%的這些蛋白得到了量化。其中超過半數(shù)的蛋白在一種或多種癌癥類型中顯示出較差的mRNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性，揭示了用蛋白質(zhì)組學(xué)量化藥物靶點(diǎn)的必要性。

2、過表達(dá)和過度激活的蛋白

研究團(tuán)隊(duì)分析了各種癌癥類型的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，以識(shí)別在腫瘤組織中相對于正常組織顯著過表達(dá)且在相同癌癥譜系的細(xì)胞系中有顯著依賴性的蛋白。在這些蛋白中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了457個(gè)潛在靶點(diǎn)蛋白，其中有51個(gè)在至少5種癌癥類型中共享，是藥物再利用和新療法開發(fā)的最佳候選者。除了蛋白豐度之外，他們的分析還結(jié)合了磷酸蛋白組數(shù)據(jù)推斷的蛋白活性，揭示了通過蛋白豐度無法識(shí)別的其他藥物靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用公共數(shù)據(jù)和新的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些靶點(diǎn)的有效性。

3、合成致死策略

針對難以靶向的腫瘤抑制基因丟失，研究團(tuán)隊(duì)整合了CPTAC蛋白豐度、磷酸化位點(diǎn)和激酶活性數(shù)據(jù)以及DepMap基因依賴性數(shù)據(jù)，尋找與腫瘤抑制基因喪失相關(guān)的蛋白過表達(dá)，過度激活，以及升高的基因依賴性作為潛在靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的抑制可能與腫瘤抑制基因的丟失形成合成致死關(guān)系。以TP53為例，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TP53丟失突變可作為選擇乳腺癌患者進(jìn)行CHEK1抑制以及選擇子宮內(nèi)膜癌患者使用阿霉素治療的候選生物標(biāo)志物。阿霉素是一種用于子宮內(nèi)膜癌的二線治療藥物，在未篩選患者中的總體反應(yīng)率僅為16%。使用TP53丟失突變作為標(biāo)志物篩選患者有可能大幅度提高反應(yīng)率。

4、免疫療法靶點(diǎn)的優(yōu)先排序

研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了計(jì)算流程來篩選新抗原和腫瘤相關(guān)抗原作為免疫治療的靶點(diǎn)。大多數(shù)預(yù)測的新抗原只存在于單個(gè)患者，但五個(gè)KRAS突變肽被預(yù)測在來自四種癌癥類型的44名患者中產(chǎn)生新抗原，具有作為“公共”新抗原的潛在用途。研究人員還找到了140種在正常組織中表達(dá)高度局限但在CPTAC腫瘤中異常表達(dá)的蛋白。他們對七個(gè)蛋白預(yù)測了與最常見的HLA-A02等位型具有高結(jié)合親和力的肽段并在美國和中國人群進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果鑒定出21個(gè)來自五種蛋白的肽段，這些肽段既具有強(qiáng)HLA結(jié)合親和力又具有免疫原性，可進(jìn)一步作為免疫治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。

論文通訊作者、章冰教授表示，經(jīng)驗(yàn)表明，靶向治療，針對癌細(xì)胞中特定蛋白質(zhì)，有望比傳統(tǒng)的放療和化療獲得更有效的臨床結(jié)果。雖然在確定特定癌癥類型的潛在脆弱性方面取得了進(jìn)展，但FDA批準(zhǔn)的癌癥藥物的靶向蛋白質(zhì)不到200種。這項(xiàng)新研究通過分析10種癌癥類型的1000多個(gè)組織樣本的數(shù)據(jù)，顯著擴(kuò)展了潛在的治療靶點(diǎn)列表。這項(xiàng)研究還揭示了將已獲批用于其他疾病治療的藥物重新利用的新機(jī)會(huì)，例如，該研究證明了一種抗真菌藥物也可以減少幾種癌癥類型的腫瘤生長，支持進(jìn)一步探索這種藥物的抗癌價(jià)值。

綜上所述，該研究為癌癥治療創(chuàng)建了一個(gè)蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖，為未來的伴隨診斷、藥物再利用和新療法的開發(fā)鋪平了道路。這一開創(chuàng)性的研究結(jié)果展示了蛋白質(zhì)組學(xué)在癌癥治療靶點(diǎn)識(shí)別中的巨大潛力，并為個(gè)性化醫(yī)療帶來了新希望。

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