Cell重磅：章冰/高強團隊等利用泛癌蛋白基因組學分析，繪制癌癥治療靶點全景圖

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來源：生物世界

2024-07-05

2024年6月24日，貝勒醫(yī)學院章冰團隊、復旦大學高強團隊及中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心高大明團隊等在國際頂尖學術(shù)期刊?Cell 上發(fā)表了題為：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets?的研究論文。該研究通過整合10種癌癥類型的1043名患者的蛋白基因組學數(shù)據(jù)、細胞系的基因依賴性數(shù)據(jù)以及腫瘤抗原預測，系統(tǒng)地識別并實驗驗證了新的癌癥治療靶點，繪制了用于藥物再利用和新療法開發(fā)的蛋白和肽段靶點的全景圖。

下一代測序（NGS）技術(shù)徹底改變了癌癥研究，使得我們能夠深入了解癌癥基因組和轉(zhuǎn)錄組，從而極大地提高了我們對癌癥生物學的理解。盡管有了這些進步，但大多數(shù)癌癥患者仍然需要接受放療和化療，這些治療方法與顯著的復發(fā)風險和毒性有關(guān)。

靶向治療，包括小分子藥物、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）、抗體導向酶前體藥物療法（ADEPT）、治療性癌癥疫苗、免疫檢查點抑制劑，以及T細胞療法等，有望實現(xiàn)更有效、更精確的癌癥治療。因為這些療法的主要靶點是蛋白質(zhì)，這是癌癥驅(qū)動性基因突變和表觀遺傳異常的功能效應(yīng)物，蛋白質(zhì)基因組學（蛋白質(zhì)組學與基因組學、表觀遺傳學和轉(zhuǎn)錄組學的整合），為癌癥治療的現(xiàn)有和潛在靶點的探索提供了強大的框架。

2024年6月24日，貝勒醫(yī)學院章冰團隊、復旦大學高強團隊及中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心高大明團隊等在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets 的研究論文。

該研究通過整合10種癌癥類型的1043名患者的蛋白基因組學數(shù)據(jù)、細胞系的基因依賴性數(shù)據(jù)以及腫瘤抗原預測，系統(tǒng)地識別并實驗驗證了新的癌癥治療靶點，繪制了用于藥物再利用和新療法開發(fā)的蛋白和肽段靶點的全景圖。

此外，研究團隊還在LinkedOmics工具系列（https://www.linkedomics.org/ ）下創(chuàng)建了一個新的網(wǎng)絡(luò)門戶（https://targets.linkedomics.org/），供研究人員訪問該研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白和肽段靶點及其支持數(shù)據(jù)。

論文通訊作者、章冰教授表示，很高興我們創(chuàng)造了一個全面的蛋白質(zhì)靶點資源，通過識別許多新的候選蛋白和覆蓋各種治療模式，顯著地擴展了癌癥治療領(lǐng)域，希望這一資源將為現(xiàn)有藥物的再利用和開發(fā)癌癥新療法鋪平道路。

Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets 研究論文

臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)盟（CPTAC）對1000多個前瞻性收集的、未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤進行了蛋白質(zhì)組學和基因組學特征分析，涵蓋了10種癌癥類型，其中許多腫瘤還配有相應(yīng)的正常組織樣本。CPTAC泛癌種資源工作組已對這10種癌癥類型的所有組學數(shù)據(jù)進行了標準化，以用于泛癌種蛋白質(zhì)組學研究。

在這項最新研究中，研究團隊將上述數(shù)據(jù)集與其他公開數(shù)據(jù)集結(jié)合，以揭示癌癥治療的蛋白質(zhì)靶點。該分析為現(xiàn)有的癌癥藥物靶點提供了新見解，并系統(tǒng)地識別出可作為藥物再利用或開發(fā)的候選新靶點。這些候選蛋白包括過度表達和過度活躍的蛋白質(zhì)依賴性、與腫瘤抑制基因（TSG）丟失相關(guān)的蛋白質(zhì)依賴性、潛在的新抗原和腫瘤相關(guān)抗原。

數(shù)據(jù)集

研究亮點：

1、靶向蛋白的系統(tǒng)分類和定量

研究團隊系統(tǒng)收集了2863個潛在的小分子靶點蛋白和膜蛋白，并將其分類為五個等級，以便于患者選擇、藥物再利用和新療法開發(fā)等不同應(yīng)用。在CPTAC蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)中，超過80%的這些蛋白得到了量化。其中超過半數(shù)的蛋白在一種或多種癌癥類型中顯示出較差的mRNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性，揭示了用蛋白質(zhì)組學量化藥物靶點的必要性。

2、過表達和過度激活的蛋白

研究團隊分析了各種癌癥類型的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，以識別在腫瘤組織中相對于正常組織顯著過表達且在相同癌癥譜系的細胞系中有顯著依賴性的蛋白。在這些蛋白中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了457個潛在靶點蛋白，其中有51個在至少5種癌癥類型中共享，是藥物再利用和新療法開發(fā)的最佳候選者。除了蛋白豐度之外，他們的分析還結(jié)合了磷酸蛋白組數(shù)據(jù)推斷的蛋白活性，揭示了通過蛋白豐度無法識別的其他藥物靶點。研究團隊進一步利用公共數(shù)據(jù)和新的體外和體內(nèi)實驗驗證了這些靶點的有效性。

3、合成致死策略

針對難以靶向的腫瘤抑制基因丟失，研究團隊整合了CPTAC蛋白豐度、磷酸化位點和激酶活性數(shù)據(jù)以及DepMap基因依賴性數(shù)據(jù)，尋找與腫瘤抑制基因喪失相關(guān)的蛋白過表達，過度激活，以及升高的基因依賴性作為潛在靶點。這些靶點的抑制可能與腫瘤抑制基因的丟失形成合成致死關(guān)系。以TP53為例，研究團隊發(fā)現(xiàn)TP53丟失突變可作為選擇乳腺癌患者進行CHEK1抑制以及選擇子宮內(nèi)膜癌患者使用阿霉素治療的候選生物標志物。阿霉素是一種用于子宮內(nèi)膜癌的二線治療藥物，在未篩選患者中的總體反應(yīng)率僅為16%。使用TP53丟失突變作為標志物篩選患者有可能大幅度提高反應(yīng)率。

4、免疫療法靶點的優(yōu)先排序

研究團隊還開發(fā)了計算流程來篩選新抗原和腫瘤相關(guān)抗原作為免疫治療的靶點。大多數(shù)預測的新抗原只存在于單個患者，但五個KRAS突變肽被預測在來自四種癌癥類型的44名患者中產(chǎn)生新抗原，具有作為“公共”新抗原的潛在用途。研究人員還找到了140種在正常組織中表達高度局限但在CPTAC腫瘤中異常表達的蛋白。他們對七個蛋白預測了與最常見的HLA-A02等位型具有高結(jié)合親和力的肽段并在美國和中國人群進行了實驗分析。實驗結(jié)果鑒定出21個來自五種蛋白的肽段，這些肽段既具有強HLA結(jié)合親和力又具有免疫原性，可進一步作為免疫治療靶點進行研究。

論文通訊作者、章冰教授表示，經(jīng)驗表明，靶向治療，針對癌細胞中特定蛋白質(zhì)，有望比傳統(tǒng)的放療和化療獲得更有效的臨床結(jié)果。雖然在確定特定癌癥類型的潛在脆弱性方面取得了進展，但FDA批準的癌癥藥物的靶向蛋白質(zhì)不到200種。這項新研究通過分析10種癌癥類型的1000多個組織樣本的數(shù)據(jù)，顯著擴展了潛在的治療靶點列表。這項研究還揭示了將已獲批用于其他疾病治療的藥物重新利用的新機會，例如，該研究證明了一種抗真菌藥物也可以減少幾種癌癥類型的腫瘤生長，支持進一步探索這種藥物的抗癌價值。

綜上所述，該研究為癌癥治療創(chuàng)建了一個蛋白和肽段靶點的全景圖，為未來的伴隨診斷、藥物再利用和新療法的開發(fā)鋪平了道路。這一開創(chuàng)性的研究結(jié)果展示了蛋白質(zhì)組學在癌癥治療靶點識別中的巨大潛力，并為個性化醫(yī)療帶來了新希望。

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