重新定義癌癥干細胞：揭示癌癥干細胞通過擬態(tài)來免疫逃避和治療抵抗

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來源：生物世界

2024-07-08

近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團隊在?Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance 的文章。宋爾衛(wèi)院士團隊提出，癌癥干細胞狀態(tài)代表了癌細胞的“擬態(tài)”行為，導致了表型可塑性。癌癥干細胞擬態(tài)是指癌癥干細胞能夠模擬免疫細胞、血管內皮細胞或淋巴管生成細胞，以支持癌癥生長。癌癥干細胞通過旁分泌和鄰近分泌信號促進腫瘤相關免疫細胞和間質細胞采用促腫瘤表型，從而導致治療抵抗。

癌癥干細胞（Cancer Stem Cell，CSC）的概念在腫瘤學中至關重要，它指出了腫瘤中一個獨特的亞群細胞，具有自我更新的能力，并能驅動腫瘤的多樣性和擴張。這些細胞被認為在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴散和治療后的復發(fā)中扮演著關鍵角色。

有趣的是，“癌癥干細胞”這一術語暗示這些成瘤性癌細胞和正常干細胞之間比它們實際上更相似。一些研究人員將癌癥干細胞稱為“返祖性”細胞，在壓力條件下表現(xiàn)出這種特性。還有研究人員將這一亞群定義為“腫瘤起始細胞”（TIC），是具有強大生存能力的癌細胞，它們表達干細胞標記物，具有更強的遷移和黏附能力，從而能夠啟動腫瘤發(fā)生。

近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團隊在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance 的文章。

宋爾衛(wèi)院士團隊提出，癌癥干細胞狀態(tài)代表了癌細胞的“擬態(tài)”行為，導致了表型可塑性。癌癥干細胞擬態(tài)是指癌癥干細胞能夠模擬免疫細胞、血管內皮細胞或淋巴管生成細胞，以支持癌癥生長。癌癥干細胞通過旁分泌和鄰近分泌信號促進腫瘤相關免疫細胞和間質細胞采用促腫瘤表型，從而導致治療抵抗。

該文章概述了癌癥干細胞在逃逸免疫檢測方面的巧妙策略，這導致了免疫治療抵抗，并強調了針對癌癥干細胞擬態(tài)的治療策略，以實現(xiàn)強效免疫治療。

Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance 文章

“分級組織理論”（Hierarchical organization theory）是癌癥干細胞研究的初始框架之一，它認為腫瘤內部存在有組織的結構，癌癥干細胞位于頂端。這些細胞因其獨特的能力而與眾不同，既能自我更新，又能分化為腫瘤中存在的各種細胞類型。該理論認為，癌癥干細胞是唯一能夠在較長時間內持續(xù)促進腫瘤生長的細胞，這凸顯了它們在開發(fā)癌癥治療方法方面的重要性。癌癥干細胞模型表明，某些癌癥細胞群體具有自我更新能力，可以啟動腫瘤生長，這些癌細胞分化程度也較低，與大多數(shù)分化程度較高的癌細胞不同。與癌癥干細胞相關的另一個模型是克隆進化概念。它認為腫瘤在宿主的生物環(huán)境中通過突變和自然選擇發(fā)生進化。在這個框架下，癌癥干細胞被認為是具有特定突變的克隆群體，這些突變賦予它們干細胞樣特征，如自我更新和抵抗治療的能力。這個概念強調了腫瘤的遺傳異質性和適應性，凸顯了靶向癌干細胞進行癌癥治療的復雜性。

最近提出了“癌癥干細胞可塑性”這一概念，描述了癌癥干細胞在干細胞狀態(tài)和分化狀態(tài)之間切換的能力。除了腫瘤微環(huán)境（TME）中的炎癥、損傷和衰老等外源性信號外，這種轉變還可能源于內部信號，例如遺傳/表觀遺傳改變。這種靈活性或可塑性支持了這樣的觀點：癌癥干細胞代表了一種暫時性細胞狀態(tài)，而不是穩(wěn)定的細胞克隆。根據(jù)這一假設，癌細胞能夠在干細胞樣狀態(tài)和非干細胞樣狀態(tài)之間波動，受到包括治療干預在內的外部因素的影響。這種適應性意味著非癌癥干細胞能夠獲得干細胞樣特性，并在腫瘤進展和治療抵抗中發(fā)揮作用。盡管有說服力，但腫瘤異質性本身不足以解釋癌癥干細胞的特性。突變對于使細胞變得異質化至關重要，但同時，它們往往會使細胞變得更加分化——這并非干細胞的典型特征。此外，大多數(shù)癌癥的致瘤潛力和生物標志物異質性尚未得到直接證實。

與其將癌癥干細胞定義為特定的細胞類型，不如將癌癥干性視為在信號通路因治療壓力等外部因素的干擾而紊亂時，所獲得的一種條件性模擬狀態(tài)。腫瘤細胞與免疫細胞（例如T細胞、B細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞）或間質細胞（例如腫瘤相關纖維母細胞、脂肪細胞等）之間的腫瘤免疫微環(huán)境的串擾（crosstalk），然后為癌癥干細胞提供生長因子和旁分泌信號，誘導其暫時性狀態(tài)。反過來，癌癥干細胞促進腫瘤內異質性并驅動腫瘤復發(fā)、轉移和抗治療性。

癌癥干細胞具有多種表型，其調節(jié)腫瘤發(fā)生和進展的能力各不相同。研究表明，癌癥干細胞和非癌癥干細胞之間存在雙向轉化，隨著具有升高的NF-kB信號的炎癥基質增加，非癌癥干細胞會轉化為具有癌癥干細胞表型的細胞。這些變化會導致治療抵抗、遠端轉移和復發(fā)。簡而言之，癌細胞被迫暫時進入癌癥干細胞表型以獲得包括自我更新、藥物抵抗、增殖和促進腫瘤發(fā)生和轉移等干細胞能力。

癌癥干細胞的當前世界觀：癌癥干細胞代表一種過渡性細胞狀態(tài)，而不是永久性細胞狀態(tài)，具有由應激（例如免疫治療）誘導的可塑性，這可能會引發(fā)癌細胞誘導癌癥干細胞擬態(tài)，逃避免疫攻擊，從而導致免疫治療抵抗。

在自然界中，擬態(tài)（mimicry）是兩個或多個物種相互模仿以獲得優(yōu)勢的過程，比如免受捕食者的攻擊。根據(jù)擬態(tài)理論，選擇因素（例如捕食者、共生體或寄生蟲宿主）可能會被相似性所欺騙。在癌癥中，擬態(tài)可以表現(xiàn)為病毒擬態(tài)、血管擬態(tài)和免疫細胞擬態(tài)等。

在生態(tài)系統(tǒng)中，生存是所有物種的終極追求。在腫瘤錯綜復雜的環(huán)境中，癌細胞巧妙地維持著各種類型的關系：寄生、共生、捕食和擬態(tài)，所有這些都旨在確保其生存并逃逸宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。在治療壓力下，癌細胞展現(xiàn)出驚人的模擬干細胞的能力，獲得了自我更新、去分化、跨分化、抗凋亡和對毒性方案的耐受性等生存能力。

定義癌癥干細胞的挑戰(zhàn)是巨大的，因為它們具有腫瘤特異性和短暫的存在，具有內在的適應性，使其能夠模擬各種細胞類型，同時增強其生存能力并逃避宿主免疫系統(tǒng)的警惕。這種模擬還為癌癥干細胞提供了戰(zhàn)略優(yōu)勢，因為它們與正常干細胞共享信號通路。因此，靶向這些通路的抑制劑被證明對癌癥干細胞無效且特異性不高。

因此，需要采取全面的方法——從更大的生態(tài)系統(tǒng)角度看待癌癥干細胞。這種方法需要研究腫瘤微環(huán)境（TME）的調控機制，例如RNA編輯、表觀遺傳修飾和宿主代謝。通過從系統(tǒng)層面看待癌癥，可以制定出一種全面策略，以在癌癥免疫治療的背景下對抗癌癥干細胞。

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