Cell：駱利群/李介夫團隊發(fā)現(xiàn)Teneurin信號通路在突觸伙伴配對中的細胞和分子機制

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來源：生物世界

2024-07-12

在大腦的發(fā)育過程中，神經(jīng)細胞的軸突能夠從無數(shù)的細胞中精準地找到對方神經(jīng)細胞，并形成突觸連接。神經(jīng)環(huán)路的精準連接過程涉到及多個復雜的發(fā)育過程，包括軸突導向、樹突形態(tài)發(fā)生等等。與其他過程相比，我們對突觸前體和后體如何相互配對（突觸伙伴配對）的認識仍舊非常淺顯。

之前的研究顯示，一類進化上保守的II型跨膜蛋白Teneurin能夠利用突觸前后體“同性相吸”的機制來介導突觸伙伴配對。不光如此，Teneurin還能調(diào)節(jié)多種生物過程，包括細胞極性、神經(jīng)元遷移、軸突導向和目標選擇、髓鞘形成和突觸發(fā)育。四種人類Teneurin已被證明與多種疾病有關，包括感覺和運動功能障礙、神經(jīng)發(fā)育疾病和精神疾病以及癌癥。Teneurin包含一個較小的氨基端胞內(nèi)段、一個單跨膜域和一個較大的帶有許多蛋白互作結構域的羧基端胞外段。

過去對Teneurin的結構和功能研究主要集中在其胞外段介導的胞間相互作用上。然而，我們?nèi)圆恢繲eneurin的胞內(nèi)段如何執(zhí)行上述各種功能，甚至尚不清楚Teneurin的胞內(nèi)段是否為在大腦發(fā)育中所必需。

2024年7月11日，斯坦福大學駱利群教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所珍尼亞研究園區(qū)（HHMI Janelia）李介夫博士等（駱利群實驗室博士生徐釧允為第一作者），在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Molecular and Cellular Mechanisms of Teneurin Signaling in Synaptic Partner Matching 的研究論文。

該研究結合空間蛋白質(zhì)組學和高分辨率表型分析，闡釋了在神經(jīng)環(huán)路形成時，Teneurin信號通路在突觸伙伴配對中的細胞和分子機制。

Molecular and Cellular Mechanisms of Teneurin Signaling in Synaptic Partner Matching 研究論文

首先，研究團隊使用原位鄰近標記技術（in situ proximity labeling）獲取了在發(fā)育階段的果蠅大腦中的Teneurin（Ten-m）的細胞內(nèi)互作組（intracellular interactome）。

其次，研究團隊充分利用果蠅嗅覺環(huán)路的模型優(yōu)勢（約50種嗅覺受體神經(jīng)元（ORN）對應50種二級投射神經(jīng)元（PN），各自在50個嗅小球中形成精確的一一對應的結構），通過突觸伙伴配對的定量遺傳互作研究，發(fā)現(xiàn)突觸前體和后體共享的一條信號通路：Ten-m負向調(diào)節(jié)一個RhoGAP，從而激活Rac1小GTPase以促進突觸伙伴配對。

最后，研究團隊開發(fā)了一種稱作Sparse Driver的遺傳學技術，用于觀測和操縱腦內(nèi)單個神經(jīng)細胞。利用該技術，他們實現(xiàn)了單軸突分辨率的發(fā)育分析，并確定突觸伙伴配對通過一種“接觸后穩(wěn)定”的機制：從眾多探索性軸突分支中選擇出“獲勝者”與伙伴樹突形成突觸的過程。更進一步，研究團隊還發(fā)現(xiàn)：軸突分支與伙伴樹突接觸后，激活的Ten-m信號通路促進軸突分支中局部F-肌動蛋白水平，最后穩(wěn)定下該軸突分支并形成突觸。

自Teneurin分子發(fā)現(xiàn)三十多年后，該研究結合空間蛋白質(zhì)組學、定量遺傳互作研究和高分辨率表型分析，闡明了Teneurin作用的具體信號通路，并推進了我們對突觸伙伴匹配這一重要神經(jīng)發(fā)育過程的細胞和分子機制的理解。

李介夫博士現(xiàn)任霍華德休斯醫(yī)學研究所珍尼亞研究園區(qū)（HHMI Janelia）研究組組長，實驗室結合分子工具開發(fā)、定量空間解析組學、在體CRISPR篩選、高分辨大體積電鏡等技術手段研究神經(jīng)系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)的細胞表面信號?，F(xiàn)招聘一位對分子生理學與腎病理學感興趣的博士后（https://www.lilab.science/join-us）。

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