Nature子刊：趙英明/張迪團隊等開發(fā)區(qū)分蛋白質(zhì)乳酰化修飾同分異構(gòu)體的新方法

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來源：生物世界

2024-07-22

賴氨酸乳?；揎?，自2019年首次被報道之后，便因其在調(diào)控多種生理和病理過程中的潛在作用而受到廣泛關(guān)注。這一翻譯后修飾不僅為乳酸的非代謝功能研究開辟了新的視角，而且提供了一種新的蛋白質(zhì)調(diào)控機制。賴氨酸乳?；揎椨腥N同分異構(gòu)體：L-乳酰化（KL-la）、D-乳?；↘D-la）以及羧乙基化（Kce）。

賴氨酸乳?；揎棧?019年首次被報道之后，便因其在調(diào)控多種生理和病理過程中的潛在作用而受到廣泛關(guān)注。這一翻譯后修飾不僅為乳酸的非代謝功能研究開辟了新的視角，而且提供了一種新的蛋白質(zhì)調(diào)控機制。賴氨酸乳?；揎椨腥N同分異構(gòu)體：L-乳?；↘_L-la）、D-乳酰化（K_D-la）以及羧乙基化（K_ce）。這三種修飾都可能由糖酵解過程中的代謝產(chǎn)物所誘導。盡管已有研究指出這些修飾在細胞中的潛在存在，但它們在細胞核中的廣泛分布情況以及與Warburg效應的關(guān)聯(lián)性仍然是當前研究中的一個未解之謎。

2024年7月20日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心張迪研究員，攜手四川大學戴倫治教授、威斯康星大學李靈軍教授以及芝加哥大學趙英明教授，在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Lysine L-lactylation is the dominant lactylation isomer induced by glycolysis 的研究論文。

該研究采用了正交技術(shù)區(qū)分了三種賴氨酸乳?；揎?/strong>的同分異構(gòu)體，并確立了L-乳酰化修飾在細胞響應糖酵解過程和Warburg效應中的核心作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對蛋白質(zhì)翻譯后修飾異構(gòu)體功能的理解，而且為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供了新的分析方法和理論基礎(chǔ)。

圖1：賴氨酸乳?；揎椀娜N同分異構(gòu)體

2019年，芝加哥大學趙英明教授團隊發(fā)表 Nature 論文上首次揭示了Warburg效應的產(chǎn)物L-乳酸能夠驅(qū)動一種新型蛋白質(zhì)修飾——賴氨酸乳?；?/strong>，張迪為該論文的第一作者。

隨后，該修飾的立體異構(gòu)體修飾——賴氨酸D-乳酰化（KD-la）也被發(fā)現(xiàn)存在于細胞中。KD-la是通過乙二醛酶途徑產(chǎn)生的S-D-乳酰谷胱甘肽（LGSH）與蛋白質(zhì)發(fā)生的非酶催化反應形成。乙二醛酶途徑，一個高效的細胞解毒系統(tǒng)，由乙二醛酶1（GLO1）和乙二醛酶2（GLO2）兩種酶組成，GLO1將糖酵解副產(chǎn)品甲基乙二醛（MGO）與谷胱甘肽結(jié)合形成LGSH，而GLO2則將其水解，生成D-乳酸并再生谷胱甘肽。MGO的高反應性使其能與多種蛋白質(zhì)殘基反應，包括半胱氨酸、精氨酸和賴氨酸，其中與賴氨酸反應形成的N-ε-（羧乙基）賴氨酸（K_ce）已在細胞中發(fā)現(xiàn)，盡管其水平低于MGO衍生的精氨酸殘基修飾。目前，由于K_L-la、K_D-la和K_ce具有相同的分子量和結(jié)構(gòu)相似性，通過高效液相色譜-質(zhì)譜（HPLC-MS）分析難以區(qū)分它們，且K_D-la和K_ce是否能響應細胞糖酵解的動態(tài)變化尚不明確。

圖2：糖酵解通路調(diào)控K_L-la、K_D-la和K_ce三種乳?；揎棶悩?gòu)體

為了解決這些基本問題，研究團隊開發(fā)并應用了一系列正交技術(shù)，涵蓋了分析化學、化學生物學和免疫學方法，專門用于區(qū)分K_L-la、K_D-la和K_ce這三種乳?；悩?gòu)體。通過這些方法的建立和應用，該研究證明了K_L-la是細胞組蛋白上的主要乳酰化形式，其產(chǎn)生受高葡萄糖濃度和糖酵解過程的誘導，并且與代謝物乳酰輔酶A（lactyl-CoA）的濃度呈正相關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，在糖酵解的下段途徑受阻或乙二醛酶系統(tǒng)功能不完整的情況下，K_D-la和K_ce可以產(chǎn)生并且受葡萄糖濃度影響，進一步揭示了這些異構(gòu)體在細胞代謝調(diào)節(jié)中的復雜性。

圖3：用生物正交方法區(qū)分三種乳?；揎椡之悩?gòu)體，并證明KL-la是細胞內(nèi)組蛋白上的主要乳?；问?/p>

綜上所述，該研究不僅開發(fā)了一套區(qū)分蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）異構(gòu)體的創(chuàng)新方法，而且揭示了K_L-la作為細胞對糖酵解和Warburg效應的主要響應者的關(guān)鍵角色。這些成果不僅豐富了我們對細胞代謝調(diào)控機制的理解，而且為未來的研究提供了新的視角和工具，有助于深入探索乳?；揎椩诩膊“l(fā)展和其他生物學過程中的作用。

北京大學生命科學學院張迪研究員、四川大學戴倫治教授、威斯康星大學麥迪遜分校李靈軍教授以及芝加哥大學趙英明教授為論文共同通訊作者，北京大學張迪研究員、芝加哥大學高晉軍博士（目前擔任北京大學深圳研究院研究員）以及威斯康星大學麥迪遜分校朱致君博士為論文并列第一作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-024-01680-8

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