Cell：揭開過敏細胞的秘密——肥大細胞在過敏反應(yīng)中捕獲并利用中性粒細胞，為過敏和炎癥性疾病治療帶來新思路

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來源：生物世界

2024-08-07

炎癥是身體對有害刺激的反應(yīng)，以熱、痛、紅、腫和組織功能喪失為特征。當(dāng)平衡時，炎癥通過清除有害物質(zhì)和啟動組織修復(fù)來保護身體。

炎癥是身體對有害刺激的反應(yīng)，以熱、痛、紅、腫和組織功能喪失為特征。當(dāng)平衡時，炎癥通過清除有害物質(zhì)和啟動組織修復(fù)來保護身體。然而，過度的炎癥會導(dǎo)致組織破壞和疾病。在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的是各種免疫細胞，它們在炎癥過程中共同發(fā)揮作用。根據(jù)有害刺激的不同，涉及的免疫細胞類型往往不同，從而影響炎癥反應(yīng)的結(jié)果。

肥大細胞（Mast Cell，MC）駐留在組織中，對啟動炎癥至關(guān)重要，其細胞內(nèi)充滿了含有促炎物質(zhì)的顆粒。這些顆粒在遇到潛在危險時（包括過敏原）釋放（脫顆粒），引起過敏反應(yīng)。在許多人身上，肥大細胞也會對看似無害的環(huán)境因素做出反應(yīng)，這些環(huán)境因素會成為過敏原，導(dǎo)致過敏。肥大細胞和其他免疫細胞在過敏反應(yīng)部位之間的相互作用在很大程度上尚未被探索。

中性粒細胞（Neutrophil）是我們免疫系統(tǒng)的前線，能夠?qū)撛诘耐{作出快速而廣泛的反應(yīng)。它們在血液中循環(huán)，并迅速從炎癥部位的血管中排出。它們通過吞噬細菌或真菌等入侵者、釋放抗菌物質(zhì)或形成被稱為“中性粒細胞胞外陷阱”（NET）的網(wǎng)狀陷阱來對抗入侵者。此外，中性粒細胞還可以相互交流，形成細胞群，結(jié)合各自的功能，保護健康組織。雖然我們對中性粒細胞在感染和無菌性損傷中的作用已經(jīng)了解很多，但對其在過敏反應(yīng)引起的炎癥中的作用卻知之甚少。

2024年8月2日，馬克斯普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell mediated processes for inflammatory signal relay 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了肥大細胞（Mast Cell）的一項隱藏能力：它們能夠捕獲并利用另一種免疫細胞——中性粒細胞（Neutrophil）。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)為我們免疫系統(tǒng)的工作方式（特別是在過敏反應(yīng)期間的工作方式）提供了新的線索，有望為治療過敏和炎癥性疾病帶來新方法。

中性粒細胞（Neutrophil）是我們先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細胞，在消除體內(nèi)細菌和真菌方面發(fā)揮著重要作用。大量中性粒細胞在血液中循環(huán)，但還有較少量的中性粒細胞在穩(wěn)態(tài)條件下也會監(jiān)測血管外的組織空間。在應(yīng)對感染、損傷或其他炎癥情況時，受損組織通過從血液中招募中性粒細胞來增強其局部抗菌能力。然后，中性粒細胞通常通過各種機制，包括吞噬作用、釋放抗菌物質(zhì)或中性粒細胞胞外陷阱（NET），充分發(fā)揮其殺滅微生物的潛力。

當(dāng)中性粒細胞尋找潛在的有害威脅時，它們會迅速穿過間質(zhì)組織。一組G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）使它們能夠感知受損組織或病原體直接釋放的與危險相關(guān)的引誘劑。此外，中性粒細胞相互交流以協(xié)調(diào)集群行為，幫助它們將綜合效應(yīng)功能集中在組織損傷或病原體入侵的局部部位。通過分泌與鄰近細胞上的GPCR結(jié)合的引誘劑，中性粒細胞自我控制炎癥組織中集群的啟動和終止。這為它們提供了一定程度的自我組織能力，這在關(guān)鍵上取決于通過LTB4及其受體LTB4R1進行的自我信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

我們對于中性粒細胞遷移的大部分認知都來自于在小鼠模型中的活體成像研究，這些模型包括創(chuàng)傷、無菌性炎癥或微生物感染。相比之下，我們對于過敏反應(yīng)期間中性粒細胞的組織動態(tài)了解仍然有限，在過敏反應(yīng)中，過敏體質(zhì)的個體對過敏原反應(yīng)過度。

I型超敏反應(yīng)涉及免疫球蛋白E（IgE）抗體和肥大細胞（Mast Cell，MC）的產(chǎn)生，肥大細胞是存在于外周組織（包括皮膚、氣道和胃腸道）中的長壽命髓系免疫細胞。與中性粒細胞的快速移動形成對比的是，肥大細胞在組織中似乎是靜止的，因為它們與細胞外基質(zhì)的強烈相互作用控制著它們的定位。

肥大細胞富含充滿炎癥介質(zhì)和蛋白酶的細胞質(zhì)顆粒，其釋放具有重要作用，包括對動物毒液的解毒和抵御寄生蟲。此外，肥大細胞被認為是IgE依賴性過敏免疫反應(yīng)和過敏反應(yīng)的效應(yīng)免疫細胞?？乖禺愋訧gE與高親和力Fcε受體（FcεRI）的結(jié)合使肥大細胞致敏，從而使其能夠響應(yīng)特定或交叉反應(yīng)性抗原釋放免疫調(diào)節(jié)化合物。

抗原誘導(dǎo)與FcεRI結(jié)合的IgE聚集刺激肥大細胞脫顆粒，即立即釋放肥大細胞顆粒內(nèi)容物。這種反應(yīng)被稱為過敏性脫顆粒，涉及復(fù)合胞吐作用，肥大細胞在幾分鐘內(nèi)從多個分泌顆粒中一次性釋放大量預(yù)先形成的貨物。此外，肥大細胞在抗原暴露后幾分鐘內(nèi)還分泌其他分子，包括脂質(zhì)介質(zhì)。除了這些即時反應(yīng)外，活化的肥大細胞在數(shù)小時內(nèi)還會產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和生長因子，促進向晚期超敏反應(yīng)的轉(zhuǎn)變。

通過釋放血管內(nèi)皮的激活劑和免疫細胞的趨化因子，肥大細胞對于從血管中招募中性粒細胞進入受過敏原刺激的炎癥組織空間至關(guān)重要。眾多研究都將肥大細胞作為中性粒細胞流入的“守門人”，在IgE依賴性和非依賴性小鼠模型中揭示了這一過程的分子和機制細節(jié)。

盡管我們知道在許多過敏反應(yīng)中中性粒細胞會被招募到炎癥組織中，但我們對于它們的組織動態(tài)以及它們與其他免疫細胞的相互作用如何影響炎癥環(huán)境的了解仍然有限。一個很少受到關(guān)注的重要方面是，過敏性疾病通常與炎癥細胞流入和肥大細胞脫顆粒的多個周期相關(guān)，例如在反復(fù)接觸過敏原或與微生物感染同時發(fā)生時。在這種更慢性的炎癥條件下，在已經(jīng)浸潤的免疫細胞（包括中性粒細胞和嗜酸性粒細胞）存在的情況下，肥大細胞會反復(fù)脫顆粒。在這種情況下，中性粒細胞的動態(tài)、它們的運輸路徑和細胞相互作用既沒有被徹底描述也沒有被定義。此外，這些過程是否以及如何影響長壽命駐留肥大細胞的表型仍未被探索。

在這項最新研究中，研究團隊分析了過敏原刺激的小鼠組織，發(fā)現(xiàn)脫顆粒的肥大細胞（Mast Cell，MC）會將活的中性粒細胞困在其內(nèi)部。肥大細胞釋放引誘劑白三烯B4（Leukotriene B4，一種與炎癥反應(yīng)有關(guān)的白三烯類物質(zhì)），將中性粒細胞重新引向它們，從而利用了中性粒細胞通常用于細胞間通信的趨化系統(tǒng)。

在形成肥大細胞胞內(nèi)陷阱（Mast Cell Intracellular Trap，MIT）后，這些中性粒細胞最終會死亡，但它們未被消化的物質(zhì)會在數(shù)天留存在肥大細胞的液泡（vacuole）內(nèi)。肥大細胞受益于肥大細胞胞內(nèi)陷阱（MIT）的形成，提高了其功能和代謝適應(yīng)性。此外，它們具有更強的促炎作用，并且能夠時間延遲胞吐活性中性粒細胞化合物（這一過程被命名為nexocytosis），從而在周圍巨噬細胞中引發(fā)1型干擾素應(yīng)答。

肥大細胞胞內(nèi)陷阱