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當(dāng)?shù)貢r間8月6日，第一三共和默沙東宣布，雙方將擴展現(xiàn)有的全球共同開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，在三種在研DXd抗體偶聯(lián)藥物之外添加默沙東的在研療法MK-6070。這是一款靶向DLL3的T細胞接合器。
根據(jù)協(xié)議條款，默沙東將獲得1.7億美元預(yù)付款，以及根據(jù)銷售額收取一定的特許權(quán)使用費。除保留MK-6070在日本的獨家代理權(quán)外，默沙東與第一三共將在全球其他地區(qū)對其進行共同開發(fā)和商業(yè)化推廣。此外，默沙東負責(zé)MK-6070的生產(chǎn)和供應(yīng)，并記錄該藥物的全球銷售額。
DLL3是一種Notch抑制性配體，在小細胞肺癌（SCLC）和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高度表達，在正常組織中則極少表達，因此是一個有前景的治療靶點。
MK-6070又名HPN328，靶向CD3/HAS/DLL3，是一種三特異性T細胞接合器，目前正在1/2期臨床試驗中接受評估，作為單藥治療某些與DLL3表達相關(guān)的晚期癌癥患者，并與抗PD-L1療法atezolizumab聯(lián)用治療某些SCLC患者。美國FDA已授予MK-6070治療SCLC的孤兒藥資格。默沙東此前斥資約6.8億美元收購了Harpoon Therapeutics，囊獲這款在研療法。
▲ MK-6070分子結(jié)構(gòu)
日前，第一三共和默沙東剛剛宣布啟動了B7-H3靶向ADC候選藥物（DS-7300）用于治療SCLC的III期臨床。本次第一三共引進這款TCE雙抗主要是想與DS-7300進行聯(lián)用，在某些SCLC患者中評估兩者聯(lián)合使用的效果，并探索其他潛在的組合療法。
“第一三共通過引進DLL3 T細胞接合器來擴展腫瘤產(chǎn)品線，進一步支持了我們?yōu)槿虬┌Y患者創(chuàng)造新護理標(biāo)準(zhǔn)的戰(zhàn)略，”第一三共全球研發(fā)主管Ken Takeshita醫(yī)學(xué)博士表示，“我們期待與默沙東繼續(xù)合作，因為MK-6070與我們已有的ADC藥物聯(lián)合使用，尤其是I-DXd，有望產(chǎn)生潛在的協(xié)同效應(yīng)。”
“SCLC是一種侵襲性強、生長迅速的肺癌，迫切需要新的治療方法，”默沙東研究實驗室總裁Dean Y. Li博士表示，“我們很高興能與第一三共深化合作，并期待評估MK-6070和I-DXd的新組合療法在SCLC和其他癌癥中的聯(lián)合用藥效果。”
拓展延伸
小細胞肺癌（SCLC）
肺癌按病理類型劃分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞癌（NSCLC），兩者分別約占肺癌的15%和85%。與NSCLC不同，SCLC惡性程度極高，發(fā)現(xiàn)時大多已經(jīng)廣泛擴散，往往很難治愈，臨床上治療小細胞肺癌一般采用放化療結(jié)合， 在治療初期通常響應(yīng)良好，但病人很快產(chǎn)生耐藥和復(fù)發(fā)，雖然近年來免疫療法在SCLC的治療中取得一定的進展，但是患者的總體獲益并不高，特別是對于一線治療復(fù)發(fā)后的患者。
Amgen的雙特異抗體tarlatamab加速獲批為SCLC患者帶來了福音，而MK-6070的作用機制和tarlatamab類似，都是通過靶向激活T細胞對腫瘤細胞進行殺傷，并且在臨床中已經(jīng)取得了初步療效。第一三共的I-DXd通過靶向B7H3利用毒素對腫瘤細胞進行殺傷，其作用機制和TCE雙抗完全不同，而且理論上互不影響。因此兩個藥物在臨床中聯(lián)合，理論上可以取得1+1>2的療效：I-DXd對腫瘤細胞的殺傷可以促進腫瘤中T細胞的浸潤，MK-6070的在I-DXd殺傷的基礎(chǔ)上可以全面激活免疫系統(tǒng)并對腫瘤細胞進行殺傷，而且兩者的互補作用在一定程度上可以防止耐藥。
DLL3靶向T細胞接合器
針對DLL3的T細胞接合器（TCE）正處于研發(fā)階段，除了MK-6070（HPN328）外，進展較快的還包括：tarlatamab，BI764532和QLS31904。
Tarlatamab：由Amgen開發(fā)，由2個scFv和無效應(yīng)器功能的Fc結(jié)構(gòu)域組成，以增加半衰期。目前已經(jīng)進入臨床III期，有5項針對SCLC患者的試驗和一項針對神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）患者的1期試驗正在進行中。
BI 764532：由Boehringer Ingelheim開發(fā)，是一種具有IgG骨架的雙特異性DLL3/CD3抗體，在中國的II期臨床試驗已獲得批準(zhǔn)。在I期臨床試驗中，所有接受≥90μg/kg BI 764532的受試者中，ORR為18%，DCR為41%。在接受更高劑量治療的受試者中，總體ORR提高到25%，其中SCLC受試者的ORR為26%，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)受試者的ORR甚至達到了60%。BI 764532在中國的II期臨床試驗也已獲得批準(zhǔn)。
QLS31904：由齊魯制藥開發(fā)，包括抗DLL3的特異性Fab片段、抗CD3的scFv片段和修飾的Fc區(qū)，主要針對包括小細胞肺癌在內(nèi)的多種晚期實體瘤，正在進行臨床I期試驗。
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