8月9日，Aldeyra Therapeutics宣布其在研療法0.25%reproxalap眼藥水在治療干眼癥的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、載體對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，在改善眼部不適的主要終點(diǎn)方面，reproxalap在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于載體（P=0.004）。眼部不適是一種美國FDA接受的干眼癥癥狀臨床終點(diǎn)。

       在3期臨床試驗(yàn)中，患者在進(jìn)入干眼室（dry eye chamber，一個(gè)讓患者更容易出現(xiàn)干眼癥狀的不良環(huán)境）前被給予載體（不含有效成分的藥品），合格的患者隨后被隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)下一階段，在進(jìn)入干眼室前接受reproxalap或載體。在隨機(jī)分配的132名患者中，66名患者接受了reproxalap治療，66名患者接受了載體。主要終點(diǎn)是在干眼室中從80到100分鐘的眼部不適。試驗(yàn)結(jié)果顯示接受reproxalap治療的患者眼部不適顯著降低。

       Reproxalap在3期臨床試驗(yàn)中顯著降低患者眼部不適

       圖片來源：Aldeyra公司官網(wǎng)

       Reproxalap是一款潛在“first-in-class”的在研小分子活性醛化物質(zhì)（RASP）抑制劑。RASP 如丙二醛 (MDA) 和 4-羥基-2-壬醛 (HNE)，共價(jià)結(jié)合受體和激酶上的氨基和硫醇基團(tuán)，從而增強(qiáng)涉及 NF-kB、炎性體的上游促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)、清道夫受體 A 等介質(zhì)。除了促炎信號(hào)外，RASP 還結(jié)合淚液脂質(zhì)組的關(guān)鍵成分磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙醇胺對(duì)眼表組織的水分保持至關(guān)重要。在多種炎癥性眼病中發(fā)現(xiàn)了 RASP 水平升高，包括白塞病、干燥綜合征、非感染性葡萄膜炎、過敏性結(jié)膜炎和干眼癥。因此RASP是治療干眼癥的重要靶點(diǎn)。

       Reproxalap 也正在開發(fā)用于治療過敏性結(jié)膜炎，臨床 III 期試驗(yàn) INVIGORATE-2 研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。Aldeyra 計(jì)劃于 2024 年上半年與 FDA 舉行C類會(huì)議，討論過敏性結(jié)膜炎的 NDA 提交。

       Reproxalap治療干眼癥作用機(jī)制

       圖片來源：Aldeyra公司官網(wǎng)

       2023 年11月，Aldeyra 與艾伯維簽訂獨(dú)家選擇權(quán)協(xié)議，艾伯維有權(quán)選擇獲得在美國開發(fā)、制造和商業(yè)化reproxalap的共同獨(dú)家許可，以及在美國境外開發(fā)、制造和商業(yè)化reproxalap 的獨(dú)家許可。艾伯維支付了100 萬美元不可退還定金，如果選擇行使權(quán)利將預(yù)付 1 億美元，潛在里程碑付款高達(dá) 3 億美元。如果艾伯維行權(quán)、reproxalap 獲批上市，在美國市場(chǎng) Aldeyra 和艾伯維將 4:6 分 reproxalap 商業(yè)化的利潤(rùn)和損失；對(duì)于美國以外的市場(chǎng)，Aldeyra 有資格獲得 reproxalap 凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

       干眼癥市場(chǎng)有望成為新藍(lán)海

       干眼癥，又被稱為角結(jié)膜干燥綜合征。國際淚膜和眼表協(xié)會(huì)TFOS（the Tear Film & Ocular Surface Society）在2015年舉行的第二次工作組干眼病會(huì)議，重新定義了干眼癥，干眼是眼表的一種多因子疾病，特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失并伴有眼表癥狀，其病因包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺異常。

       近年來，全球干眼病發(fā)病率都在逐年上升。從世界范圍來看，干眼病發(fā)病率處在5.5%-33.7%，其中女性、老年人、亞洲人的發(fā)病率普遍較高。國外的流行病學(xué)報(bào)道顯示，在30-40歲人群中，干眼癥的患病率為20%，70歲以上人群中，干眼癥的發(fā)病率高達(dá)36.1%。就我國而言，干眼病發(fā)病率高達(dá)21%-30%。由此數(shù)據(jù)可以看出，干眼癥的治療需求呈逐年增加態(tài)勢(shì)。

       就目前階段而言，干眼癥的治療方法大多為人工淚液替代療法和免疫抑制劑如0.01%環(huán)孢素A，但這兩種方法也是只能改善眼表的癥狀，且刺激性很強(qiáng)，不易長(zhǎng)時(shí)間使用。重癥干眼病可以采取自體頜下腺移植手術(shù)的方法，但是僅適用于頜下腺功能正常的人群，這種治療方式也只能解決淚液分泌的問題，不能解決并發(fā)癥，如瞼球粘連、角膜新生血管和角膜混濁等。

       干眼病藥物的中國市場(chǎng)規(guī)模由2015年的2.72億美元增長(zhǎng)至2019年的4.3億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為12.2%。受新藥的引入及患者人數(shù)的不斷增長(zhǎng)的推動(dòng)，預(yù)計(jì)到2030年，干眼病藥物市場(chǎng)規(guī)模將按28.4%的復(fù)合年增長(zhǎng)率大幅增長(zhǎng)至67億美元。

       已上市的干眼癥藥物只可緩解眼干、視覺疲勞及視力模糊等不適癥狀，很難達(dá)到治愈的目的。治療手段的有限性，使得干眼癥藥物市場(chǎng)越發(fā)有吸引力。

       整體來看，眼科賽道技術(shù)壁壘極高，全球市場(chǎng)目前呈現(xiàn)高度集中的競(jìng)爭(zhēng)格局。愛爾康、強(qiáng)生、博士倫、依視路、諾華等企業(yè)占據(jù)了第一梯隊(duì)市場(chǎng)。鑒于干眼癥的市場(chǎng)潛力，近幾年，本土企業(yè)在干眼癥領(lǐng)域布局較多，億勝生物、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、康哲藥業(yè)、維眸生物、歐康維視、未名生物、熙健醫(yī)藥等企業(yè)均有布局，有望成為新藍(lán)海。

       治療干眼癥藥物種類及代表藥物

       圖片來源：同寫意Biotech

       Reproxalap或?qū)⒍侮J關(guān)NDA，離上市一步之遙

       其實(shí)早在2022年，Aldeyra就迅速與FDA召開了干眼病新藥申請(qǐng)前會(huì)議，并提交了新藥申請(qǐng)，并在2023年2月FDA接受了reproxalap 的 NDA。在 FDA 給出初步意見之前，reproxalap 備受好評(píng)，咨詢公司將其列為最有前途的干眼癥藥物。眼表疾病很大程度上受炎癥影響。雖然類固醇可以幫助很多此類患者，但它們也有明顯的副作用。reproxalap能夠同時(shí)解決干眼癥和過敏問題的能力，令市場(chǎng)興奮不已。然而令人遺憾的是，九個(gè)月后，Aldeyra 收到了FDA對(duì)reproxalap用于治療干眼癥新藥申請(qǐng)(NDA)的完整拒信，導(dǎo)致其股價(jià)跌幅近 70%。

       FDA在信中表示，NDA沒有證明“治療干眼相關(guān)眼部癥狀的有效性”，并且“至少應(yīng)該進(jìn)行一項(xiàng)額外的充分和良好對(duì)照的研究，以證明對(duì)干眼眼部癥狀的治療有積極作用”。根據(jù)FDA干眼病指南草案，干眼病的療效可以通過兩個(gè)癥狀試驗(yàn)和兩個(gè)體征試驗(yàn)來證明。在其他臨床試驗(yàn)中，Aldeyra先前進(jìn)行了兩項(xiàng)針對(duì)眼紅腫(干眼病的一種癥狀)和一項(xiàng)干眼病癥狀的試驗(yàn)。

       2021年12 月，在 TRANQUILITY III 期試驗(yàn)中，reproxalap的研究結(jié)果喜憂參半。該研究未能達(dá)到緩解眼睛發(fā)紅的主要終點(diǎn)，但達(dá)到了一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即Schirmer試驗(yàn)的顯著改善，該試驗(yàn)評(píng)估眼睛是否能產(chǎn)生足夠的眼淚。在隨后被稱為TRANQUILITY-2的Ⅲ期試驗(yàn)中，Aldeyra不再將眼睛發(fā)紅作為療效的關(guān)鍵指標(biāo)，而是依賴Schirmer測(cè)試和反應(yīng)者分析，TRANQUILITY-2 于2022年6月達(dá)到了這兩個(gè)主要終點(diǎn)，但這投機(jī)取巧+自我安慰，沒有被 FDA 買單。

       此次reproxalap 的3期隨機(jī)對(duì)照研究達(dá)到改善眼部不適主要終點(diǎn)，Aldeyra大概率會(huì)選擇再次向FDA提交NDA申請(qǐng)。一方面，二次闖關(guān)NDA是對(duì)RASP靶點(diǎn)治療干眼癥潛力的重要驗(yàn)證；另一方面，出現(xiàn)的挫折雖然讓Aldeyra花費(fèi)了更多時(shí)間去填平踩過的坑，但也給干眼癥領(lǐng)域的藥物研發(fā)者們提供了更多藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面的新思路。

       參考來源

       1.萬晨陽,張東蕾,盧山.干眼癥的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2020,34(04):36-43.

       2.劉威,萬莉,王堂樂等.新型小分子RASP抑制劑——reproxalap[J].臨床藥物治療雜志,2023,21(02):22-26.

       3.公司官網(wǎng)