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近日，Locus Biosciences（以下簡稱“Locus”）公司宣布其名為ELIMINATE的2期試驗Part 1組取得積極結(jié)果。該2期試驗正在評估一種通過CRISPR-Cas3基因工程改造的噬菌體療法LBP-EC01用于治療由耐抗生素（AMR）和多重耐藥（MDR）大腸桿菌（E. coli）引起的非復(fù)雜性尿路感染（uUTI）。
全球每年約有1.5億人受到尿路感染的困擾，其中約80%由對常用抗生素有耐藥性的大腸桿菌引起。多達40%的尿路感染（UTI）患者在首次發(fā)作后的幾個月內(nèi)會復(fù)發(fā)。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）和世界衛(wèi)生組織（WHO）均將耐抗生素大腸桿菌視為迫切且嚴重的公共衛(wèi)生威脅，需要開發(fā)新的治療方法。
2020年，Locus與BARDA（美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部戰(zhàn)略準備和響應(yīng)管理局ASPR的一部分）宣布了一項合作協(xié)議，共同資助LBP-EC01的開發(fā)。根據(jù)合作協(xié)議，BARDA將向Locus提供高達9300萬美元的資金，作為一項總額為1.52億美元的計劃的一部分，以支持LBP-EC01的2期和3期臨床試驗以及獲得美國FDA批準上市所需的其他活動。
ELIMINATE試驗的Part 1部分為隨機、開放標簽的部分，其數(shù)據(jù)已在《柳葉刀感染病學(xué)》上發(fā)表。Part 1部分納入了來自美國六個臨床中心的39名成年女性患者，總體目標是確定LBP-EC01與口服甲氧芐啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）的給藥方案，以推進試驗的Part 2部分。該目標通過評估尿液和血液中藥代動力學(xué)（PK）的主要結(jié)果以及安全性的次要結(jié)果來實現(xiàn)，這些結(jié)果均在至少給藥一次LBP-EC01的隨機化患者中進行了評估。此外，還對16名可評估患者進行了藥效學(xué)（PD）的探索性評估。
Part 1部分的主要和次要目標均已達到，并確定了一種耐受性良好且能在感染部位實現(xiàn)高藥物暴露的給藥方案。在第一階段中未觀察到嚴重不良事件。Part 1部分最初設(shè)有三個治療組，高劑量（1×1011 PFU/劑量）LBP-EC01的靜脈注射（IV）給藥由于三名患者因非嚴重不良事件（輕度心動過速和無熱寒戰(zhàn)）而中斷給藥，該組別被中止。隨后，三個更新的治療組取代了原始治療組，這些治療組側(cè)重于短程（3天）的尿道內(nèi)（即IU或直接膀胱給藥）和較低劑量的IV給藥。采用這種更新的給藥方法后，首次給藥后四小時內(nèi)觀察到尿液中大腸桿菌迅速減少，并維持至第10天的治愈測試（TOC）評估。在可評估人群中，所有患者（16/16）的UTI癥狀均完全緩解，14/16（87.5%）的患者在第10天TOC時表現(xiàn)出微生物學(xué)治愈或尿液中細菌感染減少至低于1×10³ CFU/mL。LBP-EC01的另一種給藥方案，即尿道內(nèi)給藥2天（2×10¹² PFU/劑量）并聯(lián)合IV給藥3天（1×10¹? PFU/劑量），同時口服TMP/SMX（160 mg TMP/800 mg SMX，每日兩次），已被推進至Part 2部分。
Locus還宣布，ELIMINATE試驗的Part 2部分已根據(jù)Part 1部分的成功結(jié)果開始給藥。Part 2部分是一個隨機、對照、雙盲的研究，旨在評估LBP-EC01與TMP/SMX（復(fù)方磺胺甲噁唑）聯(lián)合使用的療效、安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特性。該試驗計劃招募多達288名uUTI女性患者，并按照1:1的比例隨機分配接受LBP-EC01或安慰劑治療，為期3天的給藥方案已在Part 1部分試驗中選定。主要目標將是評估LBP-EC01與TMP/SMX聯(lián)合使用在治療有UTI復(fù)發(fā)史患者的急性UTI方面的能力。此外，還將考察治療對減少UTI復(fù)發(fā)和/或延長至下一次UTI復(fù)發(fā)時間的影響，作為6個月隨訪評估中的探索性終點。
“鑒于耐藥病原體日益增加的影響，我們對新型靶向抗菌療法的需求非常迫切，這在我們的臨床實踐中每天都有所體現(xiàn)，”試驗研究者Juvenal E. Martinez醫(yī)學(xué)博士表示，“作為基因工程噬菌體的首 個2期試驗，ELIMINATE正在開創(chuàng)性地應(yīng)對日益普遍的嚴重MDR感染。這些鼓舞人心的初步數(shù)據(jù)支持了噬菌體的潛在用途以及LBP-EC01作為治療MDR病原體引起的、具有高復(fù)發(fā)率的UTI（如尿路感染）的治療選擇的可能性。”
LBP-EC01是一種CRISPR增強的噬菌體療法，正在開發(fā)用于治療尿路感染以及其他由大腸桿菌病原體引起的感染。這種精準醫(yī)療產(chǎn)品通過一種獨特的雙重作用機制發(fā)揮作用，既利用噬菌體的天然裂解活性，又利用CRISPR-Cas3的DNA靶向活性。LBP-EC01在之前的1b期試驗中已達到所有主要和次要終點，并證明了其安全性和耐受性。目前，LBP-EC01正在2期試驗中評估其對由大腸桿菌引起的UTI的治療效果。
參考資料：
1.https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/08/12/2928291/0/en/Locus-Biosciences-Announces-Positive-Results-from-Part-1-of-ELIMINATE-Phase-2-Trial-of-the-Engineered-Bacteriophage-Therapy-LBP-EC01-Published-in-The-Lancet-Infectious-Diseases.html
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