Cell：巨噬細胞通過吞噬髓磷脂為腦腫瘤提供燃料，促進癌癥惡化

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來源：生物世界

2024-08-20

腦內腫瘤受益于隨著惡性特征擴展而動態(tài)利用的獨特微環(huán)境。膠質母細胞瘤是具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，目前無法治愈，預后極差，并且在腫瘤亞型、微環(huán)境和免疫景觀方面表現(xiàn)出高度異質性。

腦內腫瘤受益于隨著惡性特征擴展而動態(tài)利用的獨特微環(huán)境。膠質母細胞瘤是具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，目前無法治愈，預后極差，并且在腫瘤亞型、微環(huán)境和免疫景觀方面表現(xiàn)出高度異質性。對于生長在代謝困難環(huán)境中的膠質母細胞瘤，特別依賴于與其腫瘤微環(huán)境（TME）的串擾來滿足其高能量需求。

由于巨噬細胞在膠質瘤的發(fā)生和治療反應中發(fā)揮重要作用，這些細胞已被探索作為有效的治療靶點。然而，膠質母細胞瘤表現(xiàn)出的高度瘤內及患者間異質性挑戰(zhàn)了針對腦癌泛巨噬細胞的“通用性”治療方法，要求我們進一步深入了解它們的巨大可塑性。

2024年8月12日，荷蘭癌癥研究所的 Leila Akkari 團隊在國際先進學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy 的研究論文。

該研究使用單細胞和多組學分析研究了膠質母細胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）的異質性，鑒定了一種腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群——脂質負載巨噬細胞（lipid-laden macrophage，LLM），其通過吞噬來自神經細胞的髓磷脂（myelin），將消化的脂質轉移到癌細胞中，促進了間質樣膠質母細胞瘤的高代謝需求，從而發(fā)揮促腫瘤作用。

LLM在促進膠質母細胞瘤惡性中的作用的發(fā)現(xiàn)，提供了對膠質母細胞瘤進展過程中免疫-代謝相互作用的深入了解，從而為揭示膠質母細胞瘤中可靶向的代謝脆弱性奠定了框架。

巨噬細胞是膠質母細胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）中最豐富的免疫細胞，并且具有個體發(fā)生多樣性，包括大腦常駐小膠質細胞（MG）和浸潤的單核細胞來源的巨噬細胞（MDM）。雖然最近的單細胞轉錄組分析報告了腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群可以預測生存或顯示出改變的代謝特征，但支撐膠質母細胞瘤TAM多樣性和功能的分子基礎仍然知之甚少。

研究團隊使用單細胞和多組學分析研究了膠質母細胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）的異質性，并鑒定了具有促腫瘤特性的代謝重塑腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群——脂質負載巨噬細胞（lipid-laden macrophage，LLM），這些巨噬細胞具有膽固醇積累，在表觀遺傳水平重塑，表現(xiàn)出免疫抑制特征，并在侵襲性間質樣膠質母細胞瘤亞型中富集。

吞噬富含膽固醇的髓磷脂（myelin）碎片可使腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群獲得脂質負載巨噬細胞（LLM）表型。隨后，LLM以LXR/Abca1依賴的方式直接將髓磷脂來源的脂質轉移到癌細胞中，從而促進了間質樣膠質母細胞瘤的高代謝需求。