Nature子刊：中山大學(xué)/西湖大學(xué)合作揭示多肽的氨基酸組成及拓撲結構對抗炎作用的影響

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來(lái)源：生物世界

2024-08-22

自身免疫疾病是一種以炎癥細胞持續浸潤為特征的慢性破壞性疾病，可導致功能障礙和多器官衰竭，最終增加死亡風(fēng)險。

自身免疫疾病是一種以炎癥細胞持續浸潤為特征的慢性破壞性疾病，可導致功能障礙和多器官衰竭，最終增加死亡風(fēng)險。然而，直到現在，還沒(méi)有有效藥物來(lái)阻止這一過(guò)程。細胞外核酸與內源性蛋白或多肽（例如LL37）的復合物會(huì )打破免疫平衡并引起自身免疫疾病，而結合精氨酸富集多肽的核酸則不會(huì )。

2024年8月19日，河南大學(xué)陳永明教授、中山大學(xué)劉利新教授、西湖大學(xué)張越研究員等在 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：Synthetic polypeptides inhibit nucleic acid-induced inflammation in autoimmune diseases by disrupting multivalent TLR9 binding to LL37-DNA bundles 的研究論文。

該研究通過(guò)合成多肽，破壞與LL37-DNA束結合的多價(jià)TLR9，抑制自身免疫疾病中核酸誘導的炎癥。

研究論文

靶向致病因子是開(kāi)發(fā)新型治療策略的基礎。目前認為，患者血清中異常高水平的細胞外核酸是某些自身免疫疾病的主要發(fā)病機制。核酸異常激活Toll樣受體（TLR）產(chǎn)生炎性細胞因子，與內源性自身核酸抗體、蛋白質(zhì)或陽(yáng)離子人類(lèi)抗菌肽（例如LL37、HMGB1、HBD3和IL-26）形成的復合物加重自身免疫疾病。

細胞外核酸復合物保護核酸不被脫氧核糖核酸酶（DNase）降解，并促進(jìn)核酸被免疫細胞內化以刺激TLR。然而，核酸與某些陽(yáng)離子多肽（例如來(lái)自HIV病毒的反式轉錄激活因子TAT）的復合物不會(huì )誘導免疫細胞的炎癥反應。TLR的不同行為可以通過(guò)LL37-核酸和TAT-核酸復合物的納米晶體結構來(lái)解釋。

LL37可以與核酸自組裝成具有合適間距（距離約為3.40 nm）的柱狀結構，通過(guò)多價(jià)相互作用與多個(gè)TLR9空腔匹配，從而激活炎癥反應。相比之下，TAT-核酸復合物中的核酸被組織成緊密排列的柱狀陣列，對應的核酸間間距約為2.90 nm，遠小于TLR9的空間尺寸。因此，TAT-核酸復合物不適合TLR9，對刺激沒(méi)有貢獻。

相對于LL37，TAT在其結構中含有更多連續的精氨酸部分。聚精氨酸的胍（Gua⁺）單位通過(guò)Gua⁺/PO₄^-鹽橋的形成顯示出強的核酸結合。

因此，研究團隊推測富含精氨酸的核酸清除劑可以更有效地從它們的核酸復合物捕獲核酸，并且新形成的核酸復合物不會(huì )通過(guò)破壞核酸間的間隔來(lái)激活TLR9。此外，考慮到LL37和HMGB1的不同拓撲結構，研究團隊進(jìn)一步探索了陽(yáng)離子多肽的拓撲結構是否具有不同的抗炎作用。

研究團隊利用了兩種類(lèi)型的聚精氨酸，一種是納米形式（PEG-TK-NP_Arg），另一種是線(xiàn)性形式（PEG-TK-LArg）。研究團隊發(fā)現，納米形式的PEG-TK-NP_Arg比線(xiàn)性形式的PEG-TK-L_Arg表現出更強的競爭性親和力和更有效地阻斷核酸誘導的炎癥。

為了進(jìn)一步解釋NP_Arg-核酸復合物不能激活TLR9的原因，研究團隊應用小角度X射線(xiàn)散分析了PEG-TK-NP_Arg-核酸和LL37-核酸復合物的納米晶體結構。與LL37-NA相比，結構更緊密的PEG-TK-NP_Arg-核酸與TLR9的空間匹配性較差。隨后，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）慢性炎癥動(dòng)物模型中證實(shí)了聚精氨酸的抗炎作用