自身免疫疾病是一種以炎癥細胞持續(xù)浸潤為特征的慢性破壞性疾病，可導致功能障礙和多器官衰竭，最終增加死亡風險。然而，直到現(xiàn)在，還沒有有效藥物來阻止這一過程。細胞外核酸與內(nèi)源性蛋白或多肽（例如LL37）的復合物會打破免疫平衡并引起自身免疫疾病，而結(jié)合精氨酸富集多肽的核酸則不會。
2024年8月19日，河南大學陳永明教授、中山大學劉利新教授、西湖大學張越研究員等在 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：Synthetic polypeptides inhibit nucleic acid-induced inflammation in autoimmune diseases by disrupting multivalent TLR9 binding to LL37-DNA bundles 的研究論文。
該研究通過合成多肽，破壞與LL37-DNA束結(jié)合的多價TLR9，抑制自身免疫疾病中核酸誘導的炎癥。
靶向致病因子是開發(fā)新型治療策略的基礎(chǔ)。目前認為，患者血清中異常高水平的細胞外核酸是某些自身免疫疾病的主要發(fā)病機制。核酸異常激活Toll樣受體（TLR）產(chǎn)生炎性細胞因子，與內(nèi)源性自身核酸抗體、蛋白質(zhì)或陽離子人類抗菌肽（例如LL37、HMGB1、HBD3和IL-26）形成的復合物加重自身免疫疾病。
細胞外核酸復合物保護核酸不被脫氧核糖核酸酶（DNase）降解，并促進核酸被免疫細胞內(nèi)化以刺激TLR。然而，核酸與某些陽離子多肽（例如來自HIV病毒的反式轉(zhuǎn)錄激活因子TAT）的復合物不會誘導免疫細胞的炎癥反應(yīng)。TLR的不同行為可以通過LL37-核酸和TAT-核酸復合物的納米晶體結(jié)構(gòu)來解釋。
LL37可以與核酸自組裝成具有合適間距（距離約為3.40 nm）的柱狀結(jié)構(gòu)，通過多價相互作用與多個TLR9空腔匹配，從而激活炎癥反應(yīng)。相比之下，TAT-核酸復合物中的核酸被組織成緊密排列的柱狀陣列，對應(yīng)的核酸間間距約為2.90 nm，遠小于TLR9的空間尺寸。因此，TAT-核酸復合物不適合TLR9，對刺激沒有貢獻。
相對于LL37，TAT在其結(jié)構(gòu)中含有更多連續(xù)的精氨酸部分。聚精氨酸的胍（Gua+）單位通過Gua+/PO4-鹽橋的形成顯示出強的核酸結(jié)合。
因此，研究團隊推測富含精氨酸的核酸清除劑可以更有效地從它們的核酸復合物捕獲核酸，并且新形成的核酸復合物不會通過破壞核酸間的間隔來激活TLR9。此外，考慮到LL37和HMGB1的不同拓撲結(jié)構(gòu)，研究團隊進一步探索了陽離子多肽的拓撲結(jié)構(gòu)是否具有不同的抗炎作用。
研究團隊利用了兩種類型的聚精氨酸，一種是納米形式（PEG-TK-NPArg），另一種是線性形式（PEG-TK-LArg）。研究團隊發(fā)現(xiàn)，納米形式的PEG-TK-NPArg比線性形式的PEG-TK-LArg表現(xiàn)出更強的競爭性親和力和更有效地阻斷核酸誘導的炎癥。
為了進一步解釋NPArg-核酸復合物不能激活TLR9的原因，研究團隊應(yīng)用小角度X射線散分析了PEG-TK-NPArg-核酸和LL37-核酸復合物的納米晶體結(jié)構(gòu)。與LL37-NA相比，結(jié)構(gòu)更緊密的PEG-TK-NPArg-核酸與TLR9的空間匹配性較差。隨后，在類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）慢性炎癥動物模型中證實了聚精氨酸的抗炎作用
綜上所述，該研究在天然多肽的啟發(fā)下，通過人工合成多肽，闡明了其氨基酸組成和拓撲結(jié)構(gòu)對抗炎作用的影響。因此，該研究提供了陽離子核酸清除劑阻斷炎癥反應(yīng)的結(jié)構(gòu)證據(jù)，促進了該領(lǐng)域的概念驗證研究向臨床應(yīng)用的發(fā)展。
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01759-2
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