Cell子刊：沈柏用團隊等開發(fā)循環(huán)腫瘤細胞來源的胰腺癌模型，發(fā)現胰腺癌治療新靶點

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來源：生物世界

2024-08-23

胰腺癌，包括其最常見的形式胰腺導管腺癌（PDAC），是一種極度致命的疾病，其特征是廣泛轉移。目前針對PDAC的治療幾乎無法帶來任何長期生存益處，預計到2030年，PDAC可能成為癌癥相關死亡的第二大主要原因。

胰腺癌，包括其最常見的形式胰腺導管腺癌（PDAC），是一種極度致命的疾病，其特征是廣泛轉移。目前針對PDAC的治療幾乎無法帶來任何長期生存益處，預計到2030年，PDAC可能成為癌癥相關死亡的第二大主要原因。

為應對這一緊迫挑戰(zhàn)，我們需要開發(fā)可行的、患者來源的及臨床上適用的模型，以探索晚期PDAC生物學、轉移和對現行化療方案耐藥性的問題。

2024年8月19日，上海交通大學公共衛(wèi)生學院 Christopher Heeschen、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院沈柏用等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：CTC-derived pancreatic cancer models serve as research tools and are suitable for precision medicine approaches 的研究論文。

該研究表明，循環(huán)腫瘤細胞（CTC）能夠生成體外3D模型和高侵襲性的體內模型，用于晚期胰腺導管腺癌（PDAC）的功能和分子研究，并使用CTC來源的模型篩選確定了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）是晚期PDAC的一個有前景的治療新靶點。這項研究強調了CTC來源的模型在揭示治療途徑以及最終推進PDAC個性化護理方面的關鍵作用。

迄今為止，大多數PDAC患者來源的異種移植模型（PDX）和體外模型主要源自切除的腫瘤，而源自轉移性病變活檢的情況極為罕見。因此，這些模型主要捕捉了局部疾病的基本生物學特征，原位植入的PDX模型轉移潛力有限就反映了這一點。

鑒于大多數PDAC患者在晚期階段才被診斷出來，經常死于轉移性擴散，因此迫切需要大規(guī)模開發(fā)代表晚期PDAC的模型。之前的研究已經證明，即使這些晚期PDAC模型源自已建立的細胞系，也會產生循環(huán)腫瘤細胞（CTC），對這類細胞的研究對于潛在地提高癌癥患者的臨床結局至關重要。

然而，由于這些患者中的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）數量少且活力有限，針對PDAC的CTC來源的模型的開發(fā)一直具有挑戰(zhàn)性。

在這項最新研究中，研究團隊利用了一個創(chuàng)新的基于VAR2的平臺，旨在從所有胰腺導管腺癌（PDAC）患者（無論疾病處于何種階段）中獲取循環(huán)腫瘤細胞（CTC）。源自惡性瘧原蟲的VAR2蛋白與癌胚硫酸軟骨素（ofCS）糖胺聚糖結合，這種糖胺聚糖在包括PDAC細胞在內的許多癌細胞上大量表達。

胰腺CTC含有獨特的循環(huán)癌癥干細胞子集，具有啟動腫瘤生長和轉移的潛力。因此，CTC可作為腫瘤材料的非侵入性來源，類似于“液體活檢”。這對于PDAC患者尤其相關，因為獲取活檢材料也是一個挑戰(zhàn)，并且治療后的連續(xù)活檢基本上不可行。

研究團隊從晚期PDAC患者中獲得的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）模型在功能上與傳統(tǒng)的患者來源異種移植（PDX）模型不同，前者其包含了廣泛的癌細胞，特別是具有高自我更新和致瘤能力的CXCR4⁺循環(huán)腫瘤干細胞（circCSC），能夠從單個細胞在免疫缺陷小鼠中誘導腫瘤形成。

為了證明這些模型的轉化相關性，研究團隊使用靶向干性的化合物進行了藥物篩選，其中確定并驗證了≈（SCD1）是晚期PDAC的一個有前景的新靶點。