創(chuàng)新藥企生存壓力已大到懷疑人生。

       其實(shí)，細(xì)微的積極信號(hào)正涌現(xiàn)，從傳統(tǒng)BigPharma到新興Biotech，2024H1或Q2創(chuàng)新藥院內(nèi)外銷售額普遍呈現(xiàn)環(huán)比復(fù)蘇之勢(shì)。即使在競(jìng)爭(zhēng)激烈的PD-1領(lǐng)域，樂(lè)普生物普特利單抗2024H1銷售收入環(huán)比增長(zhǎng)65%，同比增長(zhǎng)115%。

       CDMO是ADC景氣度的風(fēng)向標(biāo)，業(yè)績(jī)大超預(yù)期，藥明合聯(lián)卻被砸到懷疑人生，ADC還行不行？ADC作為精準(zhǔn)化療，從一線到后線替代傳統(tǒng)化療的邏輯不變，IO+ADC聯(lián)合療法將成為實(shí)體瘤的一線治療手段，目前化療是前線靶向/免疫治療后廣泛采用的末線治療手段，ADC也有針對(duì)多類瘤種的單藥后線治療潛力。

       寒風(fēng)獵獵，曙光未滅。

       從ADC代表企業(yè)樂(lè)普生物中報(bào)看，韌性猶存，2024H1貨幣資金余額5.14億元，比年初增加0.88億元，加上背靠樂(lè)普醫(yī)療，并不存在現(xiàn)金流焦慮。

       國(guó)產(chǎn)ADC商業(yè)化爆發(fā)階段即將到來(lái)，樂(lè)普生物是國(guó)內(nèi)少數(shù)依靠自有產(chǎn)品即可搭建IO+ADC聯(lián)合療法的創(chuàng)新藥企，而且ADC技術(shù)平臺(tái)全面煥新，部分FIC或BIC潛力管線是未來(lái)國(guó)際化的種子。

       01

       造血能力越來(lái)越強(qiáng)

       國(guó)內(nèi)未盈利生物科技按造血方式可分為兩類。一類是單純依靠對(duì)外BD，一旦收獲巨額首付款，從投資機(jī)構(gòu)到科學(xué)家團(tuán)隊(duì)全員上岸，但交易權(quán)、定價(jià)權(quán)在MNC手中，存在高度不確定性，無(wú)BD，將餓死；另一類是內(nèi)需造血+對(duì)外BD兩條腿走路，內(nèi)需解決生存問(wèn)題，BD抬高估值天花板。

       樂(lè)普生物屬于第二類。

       PD-1普特利單抗2024H1收入9480萬(wàn)元，同比增長(zhǎng)115%，處于快速爬坡階段。更大的后勁在于IO+ADC聯(lián)合療法、IO+溶瘤病毒聯(lián)合療法。

       MRG003預(yù)計(jì)下半年報(bào)產(chǎn)，有望成為首 款國(guó)產(chǎn)EGFR靶向ADC。

       MRG003（EGFR ADC）已經(jīng)拿下FDA孤兒藥資格認(rèn)證（ODD）、快速通道資格（FTD）、突破性療法認(rèn)定（BTD）的大滿貫，海外商業(yè)化潛力獲得背書(shū)。MRG003在國(guó)內(nèi)獲CDE授予BTD，有望成為二線鼻咽癌治療金標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)計(jì)R/M NPC（鼻咽癌）適應(yīng)癥今年下半年在國(guó)內(nèi)申報(bào)NDA，明年有望商業(yè)化。

       MRG003+普特利單抗正進(jìn)行II期試驗(yàn)并觀察到良好的數(shù)據(jù)，將在今年12月ESMO亞洲年會(huì)上讀出。此前在I期研究中的ORR及DCR分別為53.8%及84.7%，在II期至少接受一次腫瘤評(píng)估的NPC及HNSCC患者中，ORR分別為77.8%及60%，DCR分別為100%及80%。

       MRG002臨近商業(yè)化，IO+ADC聯(lián)用策略提供差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       MRG002（HER2 ADC）身處國(guó)內(nèi)非常內(nèi)卷的靶點(diǎn)，但單藥差異化布局的適應(yīng)癥為存在肝轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性乳腺癌，屬于嚴(yán)重未滿足的臨床需求，MRG002+普特利單抗治療HER2表達(dá)實(shí)體瘤進(jìn)入II期試驗(yàn)，并于治療UC（尿路上皮癌）中觀察到良好的初步數(shù)據(jù)，也將在今年9月ESMO會(huì)議上讀出。

       國(guó)內(nèi)溶瘤病毒療法，樂(lè)普生物布局最領(lǐng)先，成藥性最高。

       溶瘤病毒因其獨(dú)特抗腫瘤機(jī)制，聯(lián)合化療或免疫療法療效顯著，目前全球在研溶瘤病毒療法的臨床試驗(yàn)聯(lián)合治療占比近一半，溶瘤病毒+PD-1聯(lián)用是一個(gè)重要的發(fā)展方向。

       CG0070是治療經(jīng)BCG治療無(wú)應(yīng)答的膀胱癌（NMIBC）患者的溶瘤腺病毒，目前由美國(guó)合作伙伴CG Oncology進(jìn)行MRCT III期臨床研究，已取得良好的中期數(shù)據(jù)，患者的完全緩解率為75.2%及無(wú)膀胱切除生存率為92.4%，與K藥聯(lián)用也取得良好的臨床數(shù)據(jù)。

       CG0070正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展單藥治療NMIBC臨床試驗(yàn)。CG0070已獲得FDA授予FTD及BTD，在海外合作伙伴取得突破性進(jìn)展后，樂(lè)普生物在國(guó)內(nèi)的橋接試驗(yàn)也將快速推進(jìn)。

       CDMO是2024年新增的造血來(lái)源，預(yù)計(jì)全年收入達(dá)到4600萬(wàn)元。

       2024H1，CDMO服務(wù)確認(rèn)收入約1,780萬(wàn)元，是基于公司北京產(chǎn)線的富余產(chǎn)能和具有豐富經(jīng)驗(yàn)的CMC團(tuán)隊(duì)提供受托CDMO服務(wù)而取得的收入。根據(jù)公司披露的公開(kāi)信息，預(yù)計(jì)2024全年服務(wù)金額約為4600萬(wàn)元。

       02

       出海種子越來(lái)越多

       樂(lè)普生物的BD能力已得到初步驗(yàn)證，與康諾亞共同開(kāi)發(fā)的CMG901（Cluadin18.2 ADC）是被MNC引進(jìn)的中國(guó)管線資產(chǎn)中少數(shù)能夠推進(jìn)到全球III期臨床階段的。

       阿斯利康在Cluadin18.2靶點(diǎn)共布局4條管線（涉及DC、雙抗、CAR-T），目前進(jìn)度最快、成藥可能性最高的當(dāng)屬CMG901。從這個(gè)層面講，CMG901貢獻(xiàn)的不止于首付款，11.25億美元里程碑付款、兩位數(shù)的分成特許權(quán)使用費(fèi)，有可能大部分會(huì)兌現(xiàn)。2024H1，樂(lè)普生物從阿斯利康收到2070萬(wàn)元里程碑付款和技術(shù)服務(wù)收入。

       ADC藥物經(jīng)過(guò)持續(xù)更新迭代，療效不斷優(yōu)化，第三代ADC藥物在靶點(diǎn)、抗體、連接子、有效載荷以及偶聯(lián)方式方面均有突破。

       樂(lè)普生物立于前沿技術(shù)的潮頭，創(chuàng)新ADC平臺(tái)Hi-TOPi孕育的早期管線資產(chǎn)MRG006A具有FIC潛力、MRG007具有BIC潛力，自然也具有國(guó)際化潛力。

       MRG006A是國(guó)內(nèi)首 款GPC3 ADC，DAR 值為 8。GPC3在多種惡性實(shí)體腫瘤中特異性高表達(dá)（肝細(xì)胞癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌），在正常組織幾乎不表達(dá)，是理想的廣譜抗癌ADC靶點(diǎn)。但經(jīng)過(guò)10余年研發(fā)，ADC成藥性卻難以突破，而樂(lè)普生物MRG006A今年7月在國(guó)內(nèi)獲得IND批準(zhǔn)，I期臨床研究于8月實(shí)現(xiàn)首例患者入組，據(jù)2024 AACR年會(huì)數(shù)據(jù)，MRG006A表現(xiàn)出良好的內(nèi)吞活性和GPC3結(jié)合力，在多個(gè)不同GPC3表達(dá)水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大且劑量依賴的抗腫瘤功能，同時(shí)在食蟹猴毒理實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性，由此可見(jiàn)公司穩(wěn)扎穩(wěn)打的研發(fā)實(shí)力。

       MRG007也是今年新披露的創(chuàng)新ADC分子，用于治療實(shí)體瘤，已觀察到良好的臨床前研究數(shù)據(jù)，正在高效推進(jìn)到臨床研究階段。

       TCE（T細(xì)胞銜接器）雙抗最近火爆出圈，適應(yīng)癥以血液瘤為主，而樂(lè)普生物的T細(xì)胞銜接器平臺(tái)TOPAbody已開(kāi)發(fā)出TCE三抗CTM012（DLL3/CD3/4-1BB），有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破。

       TCE雙抗治療機(jī)理為將T細(xì)胞定向到腫瘤細(xì)胞，有效發(fā)揮T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用，不經(jīng)過(guò)抗原呈遞細(xì)胞，殺傷機(jī)制更為直接。

       大藥大事件。強(qiáng)生對(duì)其兩款TCE雙抗Talquetamab（GPRC5D/CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）預(yù)期銷售額均接近50億美元；羅氏、安進(jìn)陸續(xù)開(kāi)展TCE雙抗在自免適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，有可能打開(kāi)自免疾病廣闊空間；默沙東以7億美元首付款收購(gòu)?fù)瑵?rùn)生物針對(duì)血液瘤的TCE早期管線CN201（CD19/CD3）。

       樂(lè)普生物TCE技術(shù)平臺(tái)同時(shí)啟動(dòng)TCR信號(hào)和共刺激途徑，旨在釋放T細(xì)胞的全部潛能，開(kāi)發(fā)出的TCE抗體具有特異性更優(yōu)的結(jié)合活性、更持久的T細(xì)胞激活能力，在安全性上可顯著減少細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)。

       CTM012計(jì)劃于今年內(nèi)申報(bào)IND。

       基于TCE雙抗的原理，化療在一定程度上可改善腫瘤外部免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，后續(xù)化療、ADC（新型化療）均有和TCE雙抗或多抗聯(lián)用的潛力，以提高實(shí)體瘤療效。

       樂(lè)普生物是全球前三管線（包括MRG003、CMG901、MRG004A、MRG001、MRG006A）最多的國(guó)內(nèi)ADC Biotech，顯示出在自研能力、商業(yè)化能力、BD能力上均衡發(fā)展的雛形，可持續(xù)關(guān)注。

       在ADC領(lǐng)域，本土相比MNC已具有局部技術(shù)優(yōu)勢(shì)，必將跑出一批Biotech幸存者。

       對(duì)ADC產(chǎn)業(yè)鏈的持續(xù)高景氣應(yīng)有信心。