8月28日，上海市藥監(jiān)局發(fā)布了《上海市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療藥品監(jiān)督管理規(guī)定》以及這一監(jiān)管規(guī)定的政策解讀通知，本規(guī)定自2024年9月1日起施行，有效期5年，有效期至2029年8月31日。
各區(qū)市場監(jiān)管局、臨港新片區(qū)市場監(jiān)管局，稽查局、藥審中心、食藥檢院、監(jiān)測中心：
《上海市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）監(jiān)督管理規(guī)定》已經市藥品監(jiān)管局2024年第16次局長辦公會審議通過，現印發(fā)給你們，請遵照執(zhí)行。
上海市藥品監(jiān)督管理局
2024年8月26日
（公開范圍：主動公開）
上海市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療藥品監(jiān)督管理規(guī)定
第一條（目的和依據）為加強本市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療藥品（以下簡稱細胞治療藥品）的上市后監(jiān)督管理，保證細胞治療藥品質量安全，根據《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）《藥品生產監(jiān)督管理辦法》《藥品經營和使用質量監(jiān)督管理辦法》等有關法律、法規(guī)、規(guī)章，制定本規(guī)定。
第二條（適用范圍）本市細胞治療藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）應當符合國家相關規(guī)定和本規(guī)定要求，確保細胞治療藥品質量，通過信息化手段實施藥品追溯，確保細胞治療藥品的安全性、有效性、質量可控性和可及性。
細胞治療藥品生產企業(yè)（以下簡稱生產企業(yè)）、細胞治療藥品經營、運輸和使用單位，細胞治療藥品使用的原輔料、包裝材料生產企業(yè)，以及其他從事與細胞治療藥品相關生產活動的單位和個人，應當符合本規(guī)定相關要求。
第三條（分工管轄）上海市藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱市藥品監(jiān)管局）負責本市細胞治療藥品生產、批發(fā)和零售連鎖經營環(huán)節(jié)的質量監(jiān)督管理工作，并指導區(qū)市場監(jiān)督管理局（以下簡稱區(qū)市場監(jiān)管局）開展細胞治療藥品零售、使用環(huán)節(jié)的質量監(jiān)督管理工作。
各區(qū)市場監(jiān)管局負責轄區(qū)內細胞治療藥品零售和使用環(huán)節(jié)的質量監(jiān)督管理工作。
第四條（機構人員要求）持有人、生產企業(yè)應當獲得《藥品生產許可證》，設置與業(yè)務規(guī)模相適應的生產管理、質量管理、供應鏈管理、信息化管理等部門，具備符合細胞治療藥品生產要求的質量管理體系。持有人應當按要求設置藥物警戒部門。
生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人和藥物警戒負責人應當具有相關的專業(yè)知識和工作經驗，并能夠在生產、質量、藥物警戒管理中履行職責。生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應當具有藥學、微生物學、生物學、細胞生物學、免疫學或生物化學等方面的專業(yè)知識。藥物警戒負責人應當具有醫(yī)學、藥學、流行病學或相關專業(yè)背景。
委托生產細胞治療藥品的，持有人的生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人均應當具有至少5年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少3年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗。
第五條（質量管理體系）持有人和生產企業(yè)應當建立符合《藥品生產質量管理規(guī)范》及其相關附錄要求，且與細胞治療藥品特點和生產形式相適應的質量管理體系。質量管理體系應當覆蓋原料、輔料和包裝材料供應商管理，供者材料驗收，藥品生產、檢驗、放行、儲存、配送、留樣、交接和不合格品處置環(huán)節(jié)。采取委托生產方式時，持有人和受托生產企業(yè)的質量管理體系應當有效銜接。
第六條（生產工藝）持有人和生產企業(yè)應當嚴格按照《藥品生產質量管理規(guī)范》及其相關附錄和經藥品監(jiān)督管理部門核準的藥品注冊標準和生產工藝進行生產。
對于生產工藝需要變更的，持有人和生產企業(yè)應當按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》以及細胞治療藥品藥學變更研究的指導文件等要求，對生產工藝變更內容開展充分的驗證和研究，并依法取得批準、備案或者進行報告。
第七條（設施與設備）生產企業(yè)應當符合《藥品生產質量管理規(guī)范》及其相關附錄的要求，具有與生產方式和規(guī)模相適應的廠房和設備。細胞治療藥品生產應當在獨立廠房區(qū)域內進行，生產過程應當盡可能采用密閉系統(tǒng)和一次性耗材，減少污染和交叉污染的風險。
第八條（數字化追溯要求）持有人和生產企業(yè)應當保證生產活動全過程信息真實、準確、完整和可追溯，根據相關法律、法規(guī)、規(guī)章和標準要求，通過信息化手段實施生產過程追溯，建立覆蓋供者材料驗收、生產、檢驗、放行、運輸、交接等全過程數字化追溯系統(tǒng)。
每份供者材料及相應產品應當編制具有唯一性的編號代碼，用于標識和追溯。上市的最小包裝產品應當按照國家藥品監(jiān)督管理局關于做好重點品種信息化追溯體系建設工作的要求，上傳藥品追溯信息。
第九條（生物安全要求）細胞治療藥品生產和檢驗應當符合《中華人民共和國生物安全法》以及相關規(guī)定要求，做好生物安全防護工作。
含有傳染性疾病病原體的供者材料和制得的細胞產品，應當在具備相應生物安全防護級別的單獨隔離區(qū)域進行生產和貯存，并采用專門的生產和儲存設備。產品暴露于環(huán)境的生產區(qū)域應當配備獨立的空調凈化系統(tǒng)，并保持相對負壓。
持有人應當建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產品、成品的操作規(guī)程，處理應當有記錄。
第十條（留樣管理）生產企業(yè)應當按照規(guī)定保存供者材料和細胞治療藥品留樣，留樣應至少保留至細胞治療藥品有效期后1年。在供者材料的采集量或細胞治療藥品的批產量較小時，為了保證患者用藥需求，可以根據《藥品生產質量管理規(guī)范》及其相關附錄調整留樣策略。
對于可能發(fā)生外源基因表達、表達載體存在基因整合或者重組風險的細胞治療藥品，生產企業(yè)應當進行長期留樣評估，納入評估樣品的保留期限應當相應延長。
第十一條（放行要求）持有人和生產企業(yè)進行細胞治療藥品生產放行和上市放行時，應當核對供者材料和細胞治療藥品的一致性，審查所有相關的原始數據、工藝過程記錄、環(huán)境監(jiān)測及檢驗過程記錄，以及供者材料采集、運輸過程、驗收及儲存等記錄。當確認藥品生產符合工藝規(guī)程和質量標準時，方可作出藥品上市放行決定。
第十二條（供應鏈管理）持有人可以通過自建物流或者委托藥品經營企業(yè)、藥品物流企業(yè)等方式，建立細胞治療藥品供應鏈，防控儲運過程可能存在的風險，并制定突發(fā)事件應對預案，以保證細胞治療藥品的安全性、有效性、質量可控性和可及性。持有人可以參照相關規(guī)范或標準建立供應鏈。參與細胞治療藥品供應鏈各環(huán)節(jié)的單位，應當具有符合細胞治療藥品配送儲存需要的冷鏈存儲設施設備、信息化設備、監(jiān)控設備和質量管理體系及專業(yè)人員等，能夠實現全流程可追溯的質量監(jiān)管。
持有人委托銷售細胞治療藥品的，接受委托的藥品經營企業(yè)應當具有相應的經營范圍。持有人應當與受托方簽訂委托協(xié)議，明確約定藥品質量責任等內容，對受托方銷售行為進行監(jiān)督。受托方不得再次委托銷售。持有人委托銷售細胞治療藥品的，應當向市藥品監(jiān)管局報告，同時向藥品經營企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。
藥品經營企業(yè)經營細胞治療藥品的，應當具備與細胞治療類藥品相適應的質量保證能力、信息化追溯能力和專項制度，優(yōu)化與產品相適應的出入庫流程，提高供應鏈效率。其中藥品零售企業(yè)經營范圍應當包含細胞治療類生物制品，具備與指定醫(yī)療機構的處方信息電子化傳輸和留存的條件，配備的執(zhí)業(yè)藥師應當具有臨床醫(yī)學、預防醫(yī)學、免疫學、微生物學、臨床藥學、藥理學等專業(yè)本科以上學歷，并經過持有人的培訓考核。
第十三條（記錄保存）持有人和生產企業(yè)應當妥善保存供者材料采集、生產、檢驗、放行、銷售、運輸、復融及使用的全過程記錄，以及供應商審計、確認驗證、變更管理、偏差管理、自檢等質量管理工作和藥物警戒工作的記錄。批生產記錄至少保存至藥品有效期后5年，藥物警戒記錄和數據至少保存至藥品注冊證書注銷后10年，其他重要文件應當長期保存。藥品經營企業(yè)的采購、儲存、銷售、運輸等相關記錄及憑證應當至少保存5年。
第十四條（醫(yī)療機構審核）持有人應當對采集供者材料和使用產品的醫(yī)療機構（以下簡稱醫(yī)療機構）進行審核，對醫(yī)療機構開展質量評估和現場質量審計，明確醫(yī)療機構的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準及合格醫(yī)療機構認可的程序，并明確現場質量審計的內容、周期、審計人員組成及資質。醫(yī)療機構應當建立細胞治療藥品管理制度，并應當符合衛(wèi)生健康部門關于血細胞單采相關技術要求，具備與臨床應用風險相適應的救治能力，具有與細胞治療相適應的科室、設施設備和人員，接受持有人的培訓和評估并保存記錄。
持有人應當與通過審核的醫(yī)療機構簽訂質量協(xié)議，內容至少包括供者材料的采集方法、保存條件、質量標準、產品接收和使用規(guī)程。持有人應當建立每家醫(yī)療機構的質量檔案，定期對醫(yī)療機構采集供者材料和產品使用情況進行回顧和評估。當發(fā)現醫(yī)療機構出現不符合質量協(xié)議要求，且可能會對患者健康造成不利影響的情況時，持有人應當及時要求醫(yī)療機構采取有效的糾正和預防措施。對于不能按照要求進行整改的醫(yī)療機構，持有人應當將其從合格醫(yī)療機構名單中剔除，并及時報告市藥品監(jiān)管局。
第十五條（醫(yī)療機構名單發(fā)布）持有人應當在其網站發(fā)布通過審核的醫(yī)療機構名單，以方便患者查詢。醫(yī)療機構名單及變動情況應當通過市藥品監(jiān)管局向相關醫(yī)療機構所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告，供各省監(jiān)管使用。
第十六條（藥物警戒）持有人應當按照國家和本市藥物警戒管理的規(guī)定和要求，建立健全藥物警戒體系，設立專門機構，配備專職人員，開展藥物警戒工作，主動收集并及時上報藥品不良反應報告和藥品定期安全性更新報告，主動開展上市后安全性研究，按要求開展長期安全性隨訪，持續(xù)評估藥品的風險與獲益，對已識別風險采取有效的風險控制措施。
市藥品監(jiān)管局根據監(jiān)管要求對持有人藥物警戒工作進行檢查。
第十七條（年度報告）持有人應當按照《藥品年度報告管理規(guī)定》，按自然年度收集所持有細胞治療藥品的生產銷售、上市后研究、風險管理等情況，撰寫藥品年度報告并及時在線提交。受托生產企業(yè)、銷售企業(yè)以及其他有關單位和個人應當配合持有人做好年度報告工作。
第十八條（監(jiān)督檢查）市藥品監(jiān)管局依法對本市細胞治療藥品的持有人、生產企業(yè)、批發(fā)企業(yè)和零售連鎖總部進行監(jiān)督檢查，對生產企業(yè)每年至少開展1次藥品生產質量管理規(guī)范符合性檢查和1次日常監(jiān)督檢查，對持有人、批發(fā)企業(yè)和零售連鎖總部每年至少開展1次日常監(jiān)督檢查。各區(qū)市場監(jiān)管局依法對轄區(qū)內零售企業(yè)和醫(yī)療機構每年至少開展1次日常監(jiān)督檢查。
市藥品監(jiān)管局可根據需要，對本市持有人的受托生產企業(yè)和受托配送企業(yè)、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產企業(yè)等開展延伸檢查。
對有證據證明可能存在安全隱患的，市藥品監(jiān)管局和區(qū)市場監(jiān)管局根據監(jiān)督檢查情況，應當依法采取告誡、約談、限期整改以及暫停生產、銷售、使用等措施，對違法違規(guī)行為依法進行處置。
第十九條（監(jiān)督抽檢）鑒于細胞治療藥品的生產特殊性和倫理要求，在不影響患者用藥的前提下，市藥品監(jiān)管局根據監(jiān)督檢查需要，對本市企業(yè)持有的細胞治療藥品進行抽樣檢驗。企業(yè)應當配合提供符合產品儲運和檢驗要求的包裝樣品。
第二十條（社會共治）本市藥品相關行業(yè)協(xié)會等應當積極發(fā)揮引導作用，通過政策法規(guī)宣傳、科學知識普及、團體標準制定實施和年度信用評估等工作，督促本市細胞治療藥品企業(yè)加強自律規(guī)范，促進本市細胞治療藥品行業(yè)的高質量發(fā)展。
第二十一條（參照執(zhí)行）本市其他類型細胞治療藥品上市后監(jiān)督管理參照本規(guī)定執(zhí)行。國家法律法規(guī)規(guī)章等對細胞治療藥品監(jiān)督管理另有規(guī)定的，依照其規(guī)定。
第二十二條（實施日期）本規(guī)定自2024年9月1日起施行，有效期5年，有效期至2029年8月31日。
《上海市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）監(jiān)督管理規(guī)定》修訂政策解讀
一、《CAR-T管理規(guī)定》修訂的主要背景是什么？
為加強本市CAR-T細胞治療藥品監(jiān)管，規(guī)范生產、經營和使用過程質量管理，督促相關單位落實主體責任，保障CAR-T細胞治療藥品安全、有效、可及，我局按計劃對《上海市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療藥品監(jiān)督管理暫行規(guī)定》（以下簡稱《CAR-T管理規(guī)定》）進行了修訂。主要考慮以下三個方面：
一是細胞治療藥品產業(yè)已成為重要“新賽道”。當前，上海是全國具有活力的細胞與基因治療產業(yè)集聚區(qū)之一。我國獲批上市的5款國產CAR-T藥品，3款落地上海，數量居全國首位。隨著CAR-T藥品商業(yè)化的持續(xù)推進，生產數量在快速增長，產業(yè)鏈上涉及的單位數量明顯增加，監(jiān)管壓力日益增大。我局2022年7月11日發(fā)布的《CAR-T管理規(guī)定》有效期至2024年8月31日，面臨到期失效。因此，有必要對《CAR-T管理規(guī)定》修訂后繼續(xù)實施。
二是本市《CAR-T管理規(guī)定》實施以來成效明顯。2022年，我局在國內率先制定出臺本市《CAR-T管理規(guī)定》，對細胞治療藥品生產經營使用環(huán)節(jié)質量管理作出了專門規(guī)定。從實施情況來看，本市相關企業(yè)反饋該規(guī)定對規(guī)范本市CAR-T細胞治療藥品生產流通過程質量管理發(fā)揮了重要作用。同時，該規(guī)定相關檢查要求在本市藥品安全年度監(jiān)管計劃中得到充分體現，對監(jiān)管工作也發(fā)揮重要作用。《CAR-T管理規(guī)定》有必要修訂后實施，以進一步發(fā)揮作用。
三是細胞治療藥品法規(guī)文件有新要求。隨著監(jiān)管實踐經驗的積累，國家層面陸續(xù)出臺了一些新法規(guī)文件。2022年10月，國家藥監(jiān)局藥品核查中心發(fā)布《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》，對細胞治療藥品生產質量管理技術要求等提供指導意見；2023年10月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告》（132號公告）對委托生產無菌藥品持有人關鍵人員資質等提出更高要求；2024年1月1日起施行的《藥品經營和使用質量監(jiān)督管理辦法》，對細胞治療類藥品經營質量管理活動等提出了新要求；2024年4月22日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于進一步做好藥品經營監(jiān)督管理有關工作的公告》（48號公告），對CAR-T零售藥房的質量保證能力等提出新要求。需要根據上述新法規(guī)文件對我局《CAR-T管理規(guī)定》進行修訂和吸收。
二、《CAR-T管理規(guī)定》修訂的主要依據是什么？
《CAR-T管理規(guī)定》在修訂過程中，嚴格堅持依法依規(guī)的原則，確保符合《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》《藥品檢查管理辦法（試行）》《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《藥品生產質量管理規(guī)范》《藥物警戒質量管理規(guī)范》《藥品經營質量管理規(guī)范》等法律法規(guī)規(guī)章的立法精神，同時根據新發(fā)布的《藥品經營和使用質量監(jiān)督管理辦法》《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》《132公告》《48號公告》等法規(guī)文件的新要求，對《CAR-T管理規(guī)定》部分條款進行修訂完善。
三、新修訂的《CAR-T管理規(guī)定》主要有哪些變化？
本次修訂，《CAR-T管理規(guī)定》主體框架和內容保持穩(wěn)定，僅對部分條款進行修訂。修訂后，共二十二條，比修訂前增加1條“參照執(zhí)行”。主要修訂內容包括：
（一）強化機構人員管理，增加委托生產細胞治療藥品持有人關鍵人員資質要求，規(guī)定“委托生產細胞治療藥品的，持有人的生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人均應當具有至少5年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少3年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗”。
（二）強化生物安全管理，增加含有傳染性疾病病原體的供者材料和制得的細胞產品“暴露于環(huán)境的生產區(qū)域應當配備獨立的空調凈化系統(tǒng)，并保持相對負壓”要求，同時增加不合格品的管理要求。
（三）強化供應鏈管理，增加持有人委托銷售細胞治療藥品的管理要求，明確經營企業(yè)“應當具備與細胞治療類藥品相適應的質量保證能力、信息化追溯能力和專項制度”，CAR-T零售藥房的“經營范圍應當包含細胞治療類生物制品，具備與指定醫(yī)療機構的處方信息電子化傳輸和留存的條件。”“配備的執(zhí)業(yè)藥師應當具有臨床醫(yī)學、預防醫(yī)學、免疫學、微生物學、臨床藥學、藥理學等專業(yè)本科以上學歷，并經過持有人的培訓考核。”
（四）強化記錄保存，將批生產記錄保存期限由至少保存至藥品有效期后“1年”修改為“5年”。
（五）強化醫(yī)療機構審核，增加持有人“對醫(yī)療機構開展質量評估和現場質量審計，明確醫(yī)療機構的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準及合格醫(yī)療機構認可的程序，并明確現場質量審計的內容、周期、審計人員組成及資質”的要求，明確醫(yī)療機構“應當建立細胞治療藥品管理制度”“具有與細胞治療相適應的科室、設施設備和人員”，明確“持有人應當建立每家醫(yī)療機構的質量檔案，定期對醫(yī)療機構采集供者材料和使用產品的情況進行回顧和評估。”
（六）強化藥物警戒，要求持有人應當按照“國家和本市藥物警戒管理的規(guī)定和要求”“主動收集”藥品不良反應報告，并“主動開展上市后安全性研究”。
（七）規(guī)范監(jiān)督抽檢，根據監(jiān)督檢查需要，企業(yè)應當配合提供符合產品儲運和“檢驗”要求的包裝樣品。
（八）強化社會共治，支持本市藥品相關行業(yè)協(xié)會等“通過政策法規(guī)宣傳、科學知識普及、團體標準制定實施和年度信用評估等工作”，督促本市細胞治療藥品企業(yè)加強自律規(guī)范。
（九）增加“參照執(zhí)行”條款，“本市其他類型細胞治療藥品上市后監(jiān)督管理參照本規(guī)定執(zhí)行。國家法律法規(guī)規(guī)章等對細胞治療藥品監(jiān)督管理另有規(guī)定的，依照其規(guī)定。”主要考慮到后期本市可能會獲批上市其他類型的細胞治療藥品以及國家層面將會出臺新的法規(guī)文件等。
四、新修訂《CAR-T管理規(guī)定》的實施日期和有效期？
依據規(guī)范性文件管理有關規(guī)定，將原文件名稱中的“暫行”刪除，修訂為《上海市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）監(jiān)督管理規(guī)定》，文件有效期從“2年”修改為“5年”，自2024年9月1日起施行，與原文件有效銜接。
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