RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變是最早發(fā)現(xiàn)和最常見的，占比85%。多數(shù)KRAS突變攜帶錯義突變，包括甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13) 和谷氨酰胺61 (Q61)等單氨基酸取代，G12發(fā)生率最高＞80%，分為G12C、G12D和G12V。正常情況，在細胞外信號作用下，KRAS蛋白在“與GTP結(jié)合的激活狀態(tài)（ON）”，或者“與GDP結(jié)合的失活狀態(tài)（OFF）”之間循環(huán)轉(zhuǎn)換。而突變的KRAS蛋白保持與GTP結(jié)合的持續(xù)激活狀態(tài)，獨立于細胞外信號，持續(xù)刺激下游信號通路，促進癌細胞存活、增殖和轉(zhuǎn)移。
過去KRAS突變蛋白因表面光滑、GTP親和力高且胞內(nèi)濃度高、與野生型差異小，一度成為“不可成藥”靶點，直至發(fā)現(xiàn)KRAS G12C變構(gòu)位點，取得從0到1突破。Amgen和Mirati率先開發(fā)出KRAS G12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib，用于經(jīng)治KRAS G12突變NSCLC，二者療效相似，ORR近40%，DCR近80%，mDoR近11個月，mOS近12.5個月。
腸癌里，Adagrasib表現(xiàn)更優(yōu)，單藥ORR為22%，DCR為87%，mPFS為5.6個月；聯(lián)合西妥昔單抗ORR為46%，mDoR為7.6個月，mPFS為6.9個月，mOS為13.4個月。2024年6月21日，F(xiàn)DA宣布加速批準Adagrasib 聯(lián)合西妥昔單抗治療既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、KRAS G12C突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者。
2024年08月21日，信達生物宣布，達伯特?（氟澤雷塞片，KRAS G12C抑制劑）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。達伯特?是中國首 個獲批的KRAS G12C抑制劑，也是信達生物的第十一款產(chǎn)品，將惠及KRAS G12C突變的肺癌患者。
本次獲批基于一項在中國開展的臨床II期單臂注冊研究（NCT05005234）結(jié)果。研究旨在評估氟澤雷塞單藥在標(biāo)準治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌受試者中的安全性、耐受性和療效，結(jié)果已全文發(fā)表于JTO，氟澤雷塞總體耐受性良好。截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受試者納入分析。獨立影像學(xué)評審委員會（IRRC）評估的確認的客觀緩解率（cORR）達49.1% (95% CI: 39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）達90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位緩解持續(xù)時間（DoR）未達到。中位無進展生存期（PFS）9.7個月（95%CI: 5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未達到。（引自信達生物公眾號）益方生物/正大天晴Garsorasib也處于國內(nèi)NDA階段，同樣有望今年獲批。肺癌關(guān)鍵II期結(jié)果顯示，Garsorasib的ORR為49.6%，DCR達88.6%，mDoR為12.78個月，mPFS為7.56個月。加科思研發(fā)的KRAS G12C抑制劑-Glecirasib（JAB-21822）國內(nèi)非小細胞肺癌二線適應(yīng)癥也于2024年5月21日獲得CDE受理并納入優(yōu)先審評程序），二線肺癌關(guān)鍵II期數(shù)據(jù)亮眼，ORR為47.9%（56/117），其中包括4例患者實現(xiàn)完全緩解（CR），36例患者腫瘤縮小超過50%，DCR為86.3%，mPFS為8.2個月，mOS為13.6個月，mDoR數(shù)據(jù)未成熟，6個月和12個月的DOR率分別為73.6%和56.6%。未來，KRAS G12C抑制劑一線聯(lián)用之路已經(jīng)開始。
勁方生物/信達生物fulzerasib聯(lián)合西妥昔單抗，一線NSCLC ORR達81.8%。2024年ASCO報道fulzerasib聯(lián)合西妥昔單抗用于前線NSCLC療效。KROCUS (NCT05756153) 是一項單臂、開放標(biāo)簽、多中心II期，主要探索聯(lián)合療法用于晚期一線KRAS G12C突變NSCLC療效和安全性，次要目的包括探索安全性/耐受性，藥代動力學(xué)和生物標(biāo)志物，患者接受fulzerasib（600 mg,bid）和西妥昔單抗（靜脈，500 mg/m2，Q2W）。結(jié)果顯示，截至2024年1月30日，27利患者接受治療（中位年齡68歲、女性占比55.6%），11例（40.7%）基線腦轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，至少有一次治療后腫評20例患者ORR達80%，其中8例患者靶病灶較基線縮小超過50%，DCR為100%，71.4%腦轉(zhuǎn)移患者實現(xiàn)PR（5/7），基線PD-L1測量的9例患者皆實現(xiàn)PR（6個TPS≥1%，3例＜1）,任意級別TRAE發(fā)生率為77.8%，≥3級別TRAE發(fā)生率為18.5%。
加科思Glecirasib聯(lián)合JAB-3312，一線NSCLC 確認ORR達64.7%。2024年ASCO加科思口頭匯報Glecirasib聯(lián)合SHP-2抑制劑JAB-3312用于一線NSCLC更新數(shù)據(jù)，截至2024年4月7日，有194位患者參與glecirasib和JAB-3312聯(lián)用的1/2a期試驗（NCT05288205），其中102位患者為一線非小細胞肺癌，中位隨訪時間為10.1個月。從有效性數(shù)據(jù)來看，一線非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者共入組102例，分布在7個劑量組，確認客觀緩解率（cORR）為64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）為93.1%（95/102）,中位無進展生存期（mPFS）為12.2個月。最優(yōu)劑量組為800毫克glecirasib與2毫克JAB-3312聯(lián)用（JAB-3312給藥一周，停藥一周），cORR為77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者腫瘤縮小超過50%，達到深度緩解，mPFS尚未成熟。
公司今年5月16日首次公布聯(lián)用注冊III期，探索相比替雷利珠單抗＋PC，Glecirasib聯(lián)合JAB-3312用于晚期一線NSCLC的療效和安全性，主要終點為PFS，次要終點包括ORR、OS、TEAE等，其它終點包括PRO，預(yù)計2026年9月30日完成重要結(jié)果。
海外來看，Roche的最強KRAS G12C抑制劑-Divarasib已經(jīng)在肺癌二線開展頭對頭Sotorasib /Adagrasib III期，Divarasib?橫向?qū)Ρ萐otorasib /Adagrasib數(shù)據(jù)，肺癌里ORR數(shù)值更高（53.4% vs 37-43%）,目前單藥最優(yōu)數(shù)據(jù)，mPFS翻倍（13.1個月 vs 6.5-6.9個月）,直逼一眾KRAS G12C抑制劑mOS數(shù)據(jù)，想必這是為什么Roche頭鐵開展頭對頭III期的原因。KRAS G12C之外，KRAS G12D和G12V同時也在路上。KRAS G12V：尋找高潛市場，待開發(fā)藍海;越過山丘：KRAS-G12D，劍指癌中之王-胰腺癌，江蘇恒瑞進度領(lǐng)先。
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