磷脂酰絲氨酸（PS）是細胞膜中最豐富的帶負電荷的磷脂，在細胞膜結(jié)構(gòu)、細胞凋亡、血液凝固和病毒感染等生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在哺乳動物細胞中，PS的生合成發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，磷脂酰絲氨酸合成酶（包括PSS1和PSS2）通過鈣離子依賴的方式利用絲氨酸將磷脂酰膽堿（PC）或磷脂酰乙醇胺（PE）的極性頭基替換，生成PS。PSS1的功能獲得性突變會顯著增加PS的產(chǎn)量，并引起名為Lenz-Majewski綜合癥（LMS）的罕見遺傳病。最新研究表明，PSS1特異性抑制劑在PTDSS2缺乏的癌癥和B細胞淋巴瘤的治療中顯示出潛在的應(yīng)用價值。
低密度脂肪蛋白（LDL）通常被稱做“壞膽固醇”，LDL在血液中的積累會引發(fā)心腦血管疾病和中風(fēng)。目前，關(guān)于治療高血脂的藥物主要作用在增加細胞表面的LDL受體，提高LDL的吸收來減少其在血液中的積累。2020年，1985年諾貝爾獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Mike Brown和Joe Goldstein的研究組發(fā)現(xiàn)，PSS1調(diào)控LDL中的膽固醇從細胞膜轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的過程，其缺失會導(dǎo)致膽固醇在細胞膜上的積累。然而，關(guān)于PSS1催化PS合成的分子機制、特異性抑制劑的作用機制以及其在LDL代謝調(diào)控中的作用仍然不明確。
2024年8月28日，德克薩斯大學(xué)大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心李曉淳團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Molecular insights into Human phosphatidylserine synthases 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake 的研究論文。
該研究首次報告了人源PSS1的2.7 Å分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了哺乳動物中PS合成機理。細胞生物學(xué)研究進一步證明，特異性抑制PSS1活性可以增加細胞表面LDL受體的表達，從而促進LDL的吸收。該研究闡述了通過抑制磷脂代謝來控制LDL的吸收的概念，為開發(fā)新型降膽固醇藥物提供了理論依據(jù)。
功能研究和分子動力學(xué)模擬表明，PS通過變構(gòu)調(diào)節(jié)的方式抑制PSS1的催化活性。通過對LMS致病性功能獲得性突變體P269S的結(jié)構(gòu)分析表明，在無PS結(jié)合的情況下，PSS1會發(fā)生構(gòu)象變化使得底物磷脂和絲氨酸更容易進入催化活性中心。進一步功能研究表明PSS1利用催化殘基組氨酸來激活被鈣離子穩(wěn)定的絲氨酸來完成磷脂頭的交換反應(yīng)。這個反應(yīng)機理與李曉淳團隊發(fā)現(xiàn)的MBOAT家族的催化機制類似。
通過對PSS1與其特異性抑制劑DS55980254復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析，研究團隊觀察到抑制劑結(jié)合在催化中心旁邊的口袋。研究團隊進一步揭示，PSS1缺失會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽固醇濃度下降，從而激活SREBP-2途徑。細胞實驗表明PSS1抑制劑能夠顯著提高細胞表面LDLR的數(shù)量，從而促進LDL的攝取。與目前廣泛應(yīng)用于臨床的他汀類藥物不同，DS55980254不會抑制膽固醇合成酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCR）的活性，也不會導(dǎo)致HMGCR在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的積累，有可能避免他汀藥物所產(chǎn)生的副作用。由于細胞中還廣泛存在PSS2，特異性抑制PSS1的活性也不會導(dǎo)致細胞因PS缺失而死亡。
這些發(fā)現(xiàn)闡述了通過調(diào)控磷脂代謝來控制LDL吸收的概念，為開發(fā)新型降膽固醇藥物提供了理論依據(jù)。
李曉淳研究組的龍韜博士和李棟宇博士為論文共同第一作者，龍韜博士將于下月入職武漢大學(xué)泰康醫(yī)學(xué)院（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）開展獨立研究。范德比爾特大學(xué)的楊中悅教授和姜姚煜坤博士進行了分子動力學(xué)模擬實驗。西南醫(yī)學(xué)中心分子遺傳系的Philip Schmiege，Goncalo Vale和Jeffrey McDonald對該項研究亦有貢獻。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00895-X
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