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CPHI制藥在線 資訊 經(jīng)歷“翻車”的B7H3靶點,能否絕地“翻盤”

經(jīng)歷“翻車”的B7H3靶點,能否絕地“翻盤”

熱門推薦: B7H3 靶點 臨床試驗
作者:小編  來源:抗體圈
  2024-08-30
多個臨床試驗叫停和死亡患者的出現(xiàn)讓B7H3靶點蒙上了陰影。

       多個臨床試驗叫停和死亡患者的出現(xiàn)讓B7H3靶點蒙上了陰影。

       ·2019年1月,F(xiàn)DA叫停了CD3/B7H3雙抗MGD009針對B7H3陽性實體瘤的臨床I期試驗,因為該臨床出現(xiàn)了肝臟不良事件。

       ·2022年7月,B7H3單抗MGA271一項治療復(fù)發(fā)難治性頭頸鱗癌的II期臨床試驗被MacroGenic宣布停止,原因是該臨床出現(xiàn)了11.3%的死亡事件。

       ·2024年5月,Macrogenics披露了在研核心產(chǎn)品B7H3 ADC新藥Vobramitamab Duocarmazine(MGC-018)治療前列腺癌II期臨床TAMARACK的最新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)中報告了5名患者死亡,以及≥50%的3級或以上的不良事件發(fā)生率。就在8月Macrogenics停止對B7H3 ADC藥物MGC-018II期臨床TAMARACK的繼續(xù)給藥(治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌)

       以上結(jié)果的出現(xiàn)似乎說明B7H3這條路不好走,但是這并未澆滅企業(yè)的研發(fā)熱情,仍有許多公司真努力攻克這一靶點,尤其是在ADC領(lǐng)域。

       B7H3靶點

       B7H3作為一種跨膜蛋白,和PD-L1(B7-H1)同屬B7家族。在正常人體組織中,B7-H3表達水平較低,但在多種腫瘤中,如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和食管鱗狀細胞癌,B7-H3高表達。從而使B7H3成為抗腫瘤治療領(lǐng)域的潛力靶點。

B7H3結(jié)構(gòu)示意圖

B7H3結(jié)構(gòu)示意圖

       然而B7H3的成藥之路并非一帆風(fēng)順,從單抗到雙抗,均有藥物折戟:

       ·2022年7月,B7H3單抗MGA271一項治療復(fù)發(fā)難治性頭頸鱗癌的II期臨床試驗被MacroGenic宣布停止,原因是該臨床出現(xiàn)了11.3%的死亡事件。

       ·2019年1月,F(xiàn)DA叫停了CD3/B7H3雙抗MGD009在B7H3陽性實體瘤中的I期臨床試驗,因為該臨床試驗出現(xiàn)了肝臟毒性

       盡管多個藥物研發(fā)失利,B7H3藥物的研發(fā)仍然保持著高熱度和穩(wěn)定的需求。全球主要的制藥公司對ADC寄予了厚望,并在這一領(lǐng)域進行了積極的投資和布局,2023年發(fā)生了多起B(yǎng)D交易:

       ·2023年4月3日,BioNTech公司以16.7億美元的價格引進了映恩生物公司的兩款A(yù)DC產(chǎn)品,DB-1311是其中一款針對B7H3的ADC。

       ·2023年10月19日,默沙東公司以220億美元的價格引進了第一三共公司的三款A(yù)DC藥物,其中包括針對B7H3的ADC藥物ifinatamab deruxtecan。

       ·2023年12月20日,GSK公司以17.1億美元的價格引進了翰森制藥公司的B7H3 ADC藥物HS-20093。

       在研B7H3 ADC藥物

       ·第一三共的DS-7300

       DS-7300(I-DXd)是第一三共基于其DXd ADC技術(shù)平臺開發(fā)的一款B7H3 ADC,DAR=4,是第一款進入3期臨床的B7H3 ADC藥物。

       2024年7月11日,CDE官網(wǎng)公示,第一三共的DS-7300獲批臨床試驗?zāi)?,適用于在含鉑治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的小細胞肺癌(SCLC)成人患者的單藥治療。

       2023年9月,第一三共公布了I-DXd(6.4-16.0mg/kg)治療接受過中位二線治療的晚期SCLC患者的I/II期研究結(jié)果(NCT04145622)。結(jié)果顯示,21例晚期SCLC患者經(jīng)過治療后,確認的ORR為52.4%,其中包括1例完全緩解(CR)和10例為部分緩解(PR);中位緩解持續(xù)時間(mDOR)為5.9個月,中位無進展生存期(mPFS)為5.6個月,mOS為12.2個月。

DS-7300抗腫瘤活性

DS-7300抗腫瘤活性

DS-7300的PFS和OS結(jié)果

DS-7300的PFS和OS結(jié)果

       ·Macrogenics的MGC018

       MGC018(vobra duo)是一款以人源化B7H3單抗為靶頭、纈氨酸-瓜氨酸(vc)為可裂解連接子、前藥seco-DUBA為載荷的ADC藥物,DAR值約為2.7。

MGC018結(jié)構(gòu)

MGC018結(jié)構(gòu)

       說起來MGC018是一款具有“悲情色彩"的藥物,早在其1期研究中,就因不良事件導(dǎo)致了高比例的劑量調(diào)整和治療提前終止。86名患者中有78 名(91%)至少經(jīng)歷了一次任何級別的TRAE;有43名(50%) 經(jīng)歷了≥3級TRAE;以及兩起死亡病例:一起原因不明,另一起由SARS-CoV-2引起。并且隨著劑量的遞增,不良事件發(fā)生率顯著上升。

       不過好在MGC018作為單藥在治療mCRPC患者時,顯示出了不錯的抗腫瘤活性。其(3mg/kg,Q3W)劑量組的ORR達25%。因此,Macrogenic也將3mg/kg定為2期臨床的推薦劑量,不過,≥3級TRAE發(fā)生率依然不低(55.8%),并且出現(xiàn)了5例死亡事件,其中,2mg/kg劑量組出現(xiàn)1例急性心肌梗死(研究者認為與藥物無關(guān));2.7mg/kg劑量組聚集了最多的死亡人數(shù),1例心臟驟停(研究者認為與藥物無關(guān)),2例為肺炎,1例為胸腔積液導(dǎo)致的死亡。

       近日,根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議,Macrogenics停止對B7H3 ADC藥物MGC-018II期臨床TAMARACK的繼續(xù)給藥(治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌)。

       ·翰森生物/GSK的HS-20093

       HS-20093(GSK5764227)是一種新型B7-H3靶向ADC,由全人源化的B7-H3單抗與拓撲異構(gòu)酶抑制劑(TOPOi)有效載荷共價連接而成。

       HS-20093最初由翰森制藥開發(fā),用于治療肺癌、肉瘤、頭頸癌和其他實體瘤,在中國開展多項1期和2期臨床試驗。

       2023年12月,翰森制藥與GSK達成1.85億美元、里程碑費用15.25億美元的獨家許可協(xié)議,授予GSK全球獨占許可(不含中國內(nèi)地、香港、澳門及臺灣),以開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化HS-20093。

       2024年8月20日,翰森制藥發(fā)布公告,其合作方GS申報的HS-20093(GSK5764227)獲美國FDA突破性療法認定。

       在2024 ASCO年會上,披露了HS-20093在骨肉瘤和小細胞肺癌方面的治療潛力。

       ·ARTEMIS-002研究:治療復(fù)發(fā)/難治性骨肉瘤患者的2期試驗,截止2023年12月25日,接受12.0 mg/kg HS-20093治療的患者(共10例)ORR為20.0%;12.0mg/kg組的患者中觀察到2例確認的部分緩解,長的緩解持續(xù)時間為4.0個月。接受8 mg/kg HS-20093治療組的患者的疾病控制率為81.8%(9/11),接受12.0 mg/kg HS-20093治療組的患者的疾病控制率為100%(10/10)。所有21名患者的中位無進展生存期尚未成熟。

       ·SCLC 患者擴展劑量部分的有效性和安全性結(jié)果:截止 2023 年 11 月 30 日,既往治療中位數(shù)為 2.0(范圍:1-6)?;€后掃描中,96.2% (50/52) 的患者出現(xiàn)目標(biāo)病灶腫瘤縮?。?4.2% (23/52) 的患者獲得深度緩解,定義為腫瘤縮小≥50%;總體生存期中位數(shù)尚未達到;無論 B7-H3表達如何,在患者在都會觀察到反應(yīng)。藥代動力學(xué) (PK) 顯示暴露量大約與劑量成比例增加,半衰期為 3-7 天。總抗體和 ADC 的 PK 曲線相似,且有效負載暴露量相當(dāng)?shù)汀?/p>

       ·明慧醫(yī)藥的MHB088C

       MHB088C是一款靶向B7H3的ADC,由人源化抗B7H3單克隆抗體與一種高效的DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成。

       在2024 ASCO披露了的1/2期研究,分為劑量遞增(D-esc)和劑量擴展(D-exp)兩個階段。結(jié)果顯示:截至2023年12月31日,在12名可評估反應(yīng)的患者中,觀察到5名部分緩解(PRs),ORR為41.7%;疾病控制率(DCR)為91.7%;在3名SCLC患者中,所有3名患者均達到PRs,即ORR為100.0%,其中1名達到完全緩解(CR),另1例患者的腫瘤體積減少近80%。2名SCLC患者的療效是在1.6 mg/kg Q2W組中實現(xiàn)的。所有SCLC患者在第一次腫瘤評估中都出現(xiàn)緩解。

       資料來源:

       1.各公司官網(wǎng)
       2.bioSeedin柏思薈.中國ADC藥企圍獵「第一三共」
       3.凱萊英藥聞.2024 ASCO:靶向B7-H3藥物有哪些最新研究進展
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