多個臨床試驗叫停和死亡患者的出現(xiàn)讓B7H3靶點蒙上了陰影。
·2019年1月，F(xiàn)DA叫停了CD3/B7H3雙抗MGD009針對B7H3陽性實體瘤的臨床I期試驗，因為該臨床出現(xiàn)了肝臟不良事件。
·2022年7月，B7H3單抗MGA271一項治療復(fù)發(fā)難治性頭頸鱗癌的II期臨床試驗被MacroGenic宣布停止，原因是該臨床出現(xiàn)了11.3%的死亡事件。
·2024年5月，Macrogenics披露了在研核心產(chǎn)品B7H3 ADC新藥Vobramitamab Duocarmazine（MGC-018）治療前列腺癌II期臨床TAMARACK的最新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)中報告了5名患者死亡，以及≥50%的3級或以上的不良事件發(fā)生率。就在8月Macrogenics停止對B7H3 ADC藥物MGC-018II期臨床TAMARACK的繼續(xù)給藥（治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）
以上結(jié)果的出現(xiàn)似乎說明B7H3這條路不好走，但是這并未澆滅企業(yè)的研發(fā)熱情，仍有許多公司真努力攻克這一靶點，尤其是在ADC領(lǐng)域。
B7H3靶點
B7H3作為一種跨膜蛋白，和PD-L1（B7-H1）同屬B7家族。在正常人體組織中，B7-H3表達水平較低，但在多種腫瘤中，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和食管鱗狀細胞癌，B7-H3高表達。從而使B7H3成為抗腫瘤治療領(lǐng)域的潛力靶點。
B7H3結(jié)構(gòu)示意圖
然而B7H3的成藥之路并非一帆風(fēng)順，從單抗到雙抗，均有藥物折戟：
·2022年7月，B7H3單抗MGA271一項治療復(fù)發(fā)難治性頭頸鱗癌的II期臨床試驗被MacroGenic宣布停止，原因是該臨床出現(xiàn)了11.3%的死亡事件。
·2019年1月，F(xiàn)DA叫停了CD3/B7H3雙抗MGD009在B7H3陽性實體瘤中的I期臨床試驗，因為該臨床試驗出現(xiàn)了肝臟毒性
盡管多個藥物研發(fā)失利，B7H3藥物的研發(fā)仍然保持著高熱度和穩(wěn)定的需求。全球主要的制藥公司對ADC寄予了厚望，并在這一領(lǐng)域進行了積極的投資和布局，2023年發(fā)生了多起B(yǎng)D交易：
·2023年4月3日，BioNTech公司以16.7億美元的價格引進了映恩生物公司的兩款A(yù)DC產(chǎn)品，DB-1311是其中一款針對B7H3的ADC。
·2023年10月19日，默沙東公司以220億美元的價格引進了第一三共公司的三款A(yù)DC藥物，其中包括針對B7H3的ADC藥物ifinatamab deruxtecan。
·2023年12月20日，GSK公司以17.1億美元的價格引進了翰森制藥公司的B7H3 ADC藥物HS-20093。
在研B7H3 ADC藥物
·第一三共的DS-7300
DS-7300（I-DXd）是第一三共基于其DXd ADC技術(shù)平臺開發(fā)的一款B7H3 ADC，DAR=4，是第一款進入3期臨床的B7H3 ADC藥物。
2024年7月11日，CDE官網(wǎng)公示，第一三共的DS-7300獲批臨床試驗?zāi)?，適用于在含鉑治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的小細胞肺癌(SCLC)成人患者的單藥治療。
2023年9月，第一三共公布了I-DXd（6.4-16.0mg/kg）治療接受過中位二線治療的晚期SCLC患者的I/II期研究結(jié)果（NCT04145622）。結(jié)果顯示，21例晚期SCLC患者經(jīng)過治療后，確認的ORR為52.4%，其中包括1例完全緩解（CR）和10例為部分緩解（PR）；中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為5.9個月，中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月，mOS為12.2個月。
DS-7300抗腫瘤活性
DS-7300的PFS和OS結(jié)果
·Macrogenics的MGC018
MGC018（vobra duo）是一款以人源化B7H3單抗為靶頭、纈氨酸-瓜氨酸（vc）為可裂解連接子、前藥seco-DUBA為載荷的ADC藥物，DAR值約為2.7。
MGC018結(jié)構(gòu)
說起來MGC018是一款具有“悲情色彩"的藥物，早在其1期研究中，就因不良事件導(dǎo)致了高比例的劑量調(diào)整和治療提前終止。86名患者中有78 名（91%）至少經(jīng)歷了一次任何級別的TRAE；有43名（50%） 經(jīng)歷了≥3級TRAE；以及兩起死亡病例：一起原因不明，另一起由SARS-CoV-2引起。并且隨著劑量的遞增，不良事件發(fā)生率顯著上升。
不過好在MGC018作為單藥在治療mCRPC患者時，顯示出了不錯的抗腫瘤活性。其（3mg/kg，Q3W）劑量組的ORR達25%。因此，Macrogenic也將3mg/kg定為2期臨床的推薦劑量，不過，≥3級TRAE發(fā)生率依然不低（55.8%），并且出現(xiàn)了5例死亡事件，其中，2mg/kg劑量組出現(xiàn)1例急性心肌梗死（研究者認為與藥物無關(guān)）；2.7mg/kg劑量組聚集了最多的死亡人數(shù)，1例心臟驟停（研究者認為與藥物無關(guān)），2例為肺炎，1例為胸腔積液導(dǎo)致的死亡。
近日，根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，Macrogenics停止對B7H3 ADC藥物MGC-018II期臨床TAMARACK的繼續(xù)給藥（治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）。
·翰森生物/GSK的HS-20093
HS-20093（GSK5764227）是一種新型B7-H3靶向ADC，由全人源化的B7-H3單抗與拓撲異構(gòu)酶抑制劑(TOPOi)有效載荷共價連接而成。
HS-20093最初由翰森制藥開發(fā)，用于治療肺癌、肉瘤、頭頸癌和其他實體瘤，在中國開展多項1期和2期臨床試驗。
2023年12月，翰森制藥與GSK達成1.85億美元、里程碑費用15.25億美元的獨家許可協(xié)議，授予GSK全球獨占許可（不含中國內(nèi)地、香港、澳門及臺灣），以開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化HS-20093。
2024年8月20日，翰森制藥發(fā)布公告，其合作方GS申報的HS-20093（GSK5764227）獲美國FDA突破性療法認定。
在2024 ASCO年會上，披露了HS-20093在骨肉瘤和小細胞肺癌方面的治療潛力。
·ARTEMIS-002研究：治療復(fù)發(fā)/難治性骨肉瘤患者的2期試驗，截止2023年12月25日，接受12.0 mg/kg HS-20093治療的患者（共10例）ORR為20.0%；12.0mg/kg組的患者中觀察到2例確認的部分緩解，長的緩解持續(xù)時間為4.0個月。接受8 mg/kg HS-20093治療組的患者的疾病控制率為81.8%（9/11），接受12.0 mg/kg HS-20093治療組的患者的疾病控制率為100%（10/10）。所有21名患者的中位無進展生存期尚未成熟。
·SCLC 患者擴展劑量部分的有效性和安全性結(jié)果：截止 2023 年 11 月 30 日，既往治療中位數(shù)為 2.0（范圍：1-6）?；€后掃描中，96.2% (50/52) 的患者出現(xiàn)目標(biāo)病灶腫瘤縮?。?4.2% (23/52) 的患者獲得深度緩解，定義為腫瘤縮小≥50%；總體生存期中位數(shù)尚未達到；無論 B7-H3表達如何，在患者在都會觀察到反應(yīng)。藥代動力學(xué) (PK) 顯示暴露量大約與劑量成比例增加，半衰期為 3-7 天。總抗體和 ADC 的 PK 曲線相似，且有效負載暴露量相當(dāng)?shù)汀?/p>
·明慧醫(yī)藥的MHB088C
MHB088C是一款靶向B7H3的ADC，由人源化抗B7H3單克隆抗體與一種高效的DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成。
在2024 ASCO披露了的1/2期研究，分為劑量遞增（D-esc）和劑量擴展（D-exp）兩個階段。結(jié)果顯示：截至2023年12月31日，在12名可評估反應(yīng)的患者中，觀察到5名部分緩解（PRs），ORR為41.7%；疾病控制率（DCR）為91.7%；在3名SCLC患者中，所有3名患者均達到PRs，即ORR為100.0%，其中1名達到完全緩解（CR），另1例患者的腫瘤體積減少近80%。2名SCLC患者的療效是在1.6 mg/kg Q2W組中實現(xiàn)的。所有SCLC患者在第一次腫瘤評估中都出現(xiàn)緩解。
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