一座新世界的大門被打開。
10月19日，安斯泰來宣布美國FDA已批準其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗體Zolbetuximab（佐妥昔單抗）與含氟嘧啶和鉑類化療方案聯(lián)合，用于一線治療局部晚期不可切除或轉移性、HER2陰性的胃癌或胃食管結合部腺癌成人患者。
據安斯泰來內部預測，Zolbetuximab將2030年銷售峰值達到1000億日元-2000億日元之間（6.67-13.34億美元）。
這是全球首 款獲得FDA批準的Claudin18.2靶向藥物，寓意重大，同樣也牽引出其背后蘊藏的碩大市場機遇。
胃癌的空白市場
據2020年WHO數據顯示，全球胃癌發(fā)病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中國胃癌新發(fā)病例47.8萬（占43.9%），死亡病例37.3萬（占48.5%），是全世界胃癌發(fā)病人數和死亡人數最多的國家。
早期階段胃癌可通過手術獲得根治性治療，患者5年生存率高于90%。在國內，相當一部分患者在首次確診時已是胃癌晚期，據統(tǒng)計，我國胃癌確診時Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整體而言，晚期胃癌（含胃食管連接癌）仍是預后最差的癌癥之一，患者5年生存率僅有約6%。
按2023CSCO晚期轉移性胃癌一線治療選擇來看，多藥聯(lián)合療法的使用基本上離不開HER2單抗和PD-1單抗，而如PD-1單抗等一線療法，總體患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，這代表該適應癥領域具備大量的未滿足臨床需求。
據已有研究表明，全球大約22%的胃癌患者為HER2陽性，其余為陰性，這意味著HER2陰性胃癌患者人群的數量更加龐大。
近期，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）召開會議，專家反對在HER2陰性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界處腺癌患者中使用PD-1抑制劑。目前，K藥、O藥已在美獲批用于一線治療HER2陰性胃癌（全人群、與患者的PD-L1表達量無關）。
在現(xiàn)有藥物療效有限、PD-1特定患者人群被限制使用的背景下，這顯然給到了CLDN18.2這類新生代消化道癌癥靶點更多突圍的空間。
CLDN18.2作為緊密連接蛋白家族中的一種亞型，幾乎在所有胃癌患者表達，且在正常人體組織中無表達；同時，與HER2僅在胃癌中20%患者群體高表達相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表達率可達50%-60%。
弗若斯特沙利文預計，2024-2030年全球胃癌藥物市場規(guī)模將從221億美元增長至 364億美元，CAGR為8.7%。CLDN18.2抗體市場市場方面，預計2025-2035年，美國和中國相關抗體市場將分別從2.52億美元、2億美元增長至40.36億美元、37.44億美元，CAGR分別高達32.0%、33.5%；其中，胃癌將貢獻主要市場增量。
Zolbetuximab身后留出的缺口
安斯泰來的Zolbetuximab作為全球首 款CLDN18.2上市藥物，從全球CLDN18.2藥物研發(fā)進度看，其將擁有至少2年的市場獨占期。
盡管Zolbetuximab擁有先發(fā)優(yōu)勢，但從多個維度評判，Zolbetuximab擁有很多“不完 美之處”，這給后續(xù)的CLDN18.2留下了很大的PK空間。
FDA提前批準Zolbetuximab一線治療HER2陰性的胃癌或胃食管結合部腺癌適應癥，主要基于SPOTLIGHT和GLOW臨床3期試驗的積極結果，前者設計為“Zolbetuximab+mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶聯(lián)合化療方案）”對照“安慰劑+mFOLFOX6”，后者“Zolbetuximab+CAPOX（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療方案）”對照“安慰劑+CAPOX”，，試驗主要終點為無進展生存期（PFS），關鍵的次要終點總生存期（OS）。
SPOTLIGHT研究數據顯示，相比對照組，“Zolbetuximab+mFOLFOX6”將患者的mPFS延長了1.94個月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延長了2.69個月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。
GLOW研究數據顯示，相比對照組，“Zolbetuximab與CAPOX”將患者的mPFS延長了1.41個月（8.21月 vs 6.8個月，HR=0..687），mOS延長了2.23個月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。
安全性層面，兩項研究中最常見的嚴重不良事件包括惡心、嘔吐、食欲下降等，最常見的嚴重不良事件發(fā)生率相似，與過往研究趨勢一致。
分析試驗數據后，Zolbetuximab或許被后來者最容易競爭的層面有三個方向，一個是中低表達人群，一個是有效性，一個是安全性風險。
Zolbetuximab獲批的適應癥范圍局限于CLDN18.2高表達（≥75%）患者，據統(tǒng)計在胃癌領域CLDN18.2高表達患者占比僅有20%左右（數據可能存在差異），不過該藥顯然無法滿足Claudin18.2中低表達患者群體的臨床需求；
其次，在SPOTLIGHT研究、GLOW研究中，患者的總生存期獲益差不超過3個月，獲益提升空間有限；
Zolbetuximab對靶點的選擇性不足也導致了臨床較高的安全性風險，兩項三期研究大于等于3級的TEAEs均超過69%，這也給后來者留下了更多的優(yōu)化空間。
CLDN18.2國產靶向藥物百花齊放
在國內，CLDN18.2靶向藥物管線研發(fā)可謂是百花齊放，藥物種類包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。論進度來看，CLDN18.2單抗走在最前列，而CLDN18.2 ADC則是緊隨其后。
單抗方面，創(chuàng)勝集團的TST001最為吸晴，在于其開展了聯(lián)合O藥及化療一線治療HER2陰性、CLDN18.2表達胃癌或胃食管結合部腺癌的全球三期臨床TranStar 301。從TST001在2023 ASCO公布的聯(lián)合CAPOX一線治療最新數據看，64名患者入組并接受TST001治療，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為9.9個月，中位無進展生存期(PFS)為9.5個月。
該試驗的看點在于：1）該研究入組人群不局限于CLDN18.2高表達人群，其對CLDN18.2陽性定義尺度較寬（其定義涵蓋55%的胃癌患者），不同表達人群均展現(xiàn)獲益；2）其聯(lián)合CAPOX的療效數據展現(xiàn)出相較于Zolbetuximab同類更優(yōu)的潛力（mPFS 9.5月 vs 8.21月，僅供參考）。
另外單抗值得注意的還有奧賽康的ASKB589（處于國內臨床三期），最新公布的I/II期數據顯示：在24例接受≥6mg/kg劑量的CLDN18.2中高表達的胃癌或胃食管交界處腺癌患者中，客觀緩解率（cORR）為79.2%，疾病控制率（DCR）達95.8%，療效呈劑量依賴。更值得注意的是，該試驗中不良事件大多為1-2級以及與化療相關的毒性，其安全性潛力令人眼前一亮。
國產CLDN18.2 ADC的進展之快令投資者稱道，目前已有四款藥物進入三期臨床，包括信達生物的IBI343、康諾亞的CMG901、禮新醫(yī)藥的LM-302和恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904。
上述幾款CLDN18.2 ADC三期適應癥與CLDN18.2單抗主攻一線治療陣地存在差異，CLDN18.2 ADC主要針對二線及二線以上的晚期或轉移性胃及胃食管結合部腺癌患者，部分分子在早期數據已經展現(xiàn)出不俗的潛力：
1）康諾亞的CMG901治療93例二線及以上的CLDN18.2高表達胃癌/胃食管結合部腺癌患者一期數據，mPFS為4.8個月，mOS為11.8個月；
2）信達生物IBI343在CLDN18.2高表達胃或胃食管交界處腺癌也展現(xiàn)出出色療效，一期研究中6mg/kg劑量組的30名患者，ORR為36.7%，mPFS長達6.8個月。
3）禮新生物的LM-302在治療36名二線及以上胃或胃食管交界處腺癌患者的I/II期數據顯示，ORR為30.6%，DCR為75.0%，mPFS為7.16個月。
除外CLDN18.2單抗和CLDN18.2 ADC這兩種藥物形式外，國內雙抗、CAR-T同樣前途光明，包括信達生物的IBI-389、天境生物的ABL111、科濟生物CT041等公布了早期積極數據。
結語：過去缺乏有效的創(chuàng)新治療藥物，導致晚期胃癌患者生存期不長，大概率限制了胃癌藥物市場的擴容。隨著安斯泰來Zolbetuximab率先沖關，相信將會有更多的創(chuàng)新靶向藥物迎來突破，而中國作為消化道癌癥高發(fā)的國家，顯然是誕生相關重磅品種和彈性Biotech公司溫床。
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