2022年5月，禮新醫(yī)藥與美國公司Turning Point達成的合作協議，讓其備受市場矚目。
一方面，該合作的總交易額規(guī)模位居當年中國創(chuàng)新藥出海前十。Turning Point獲得了LM-302在全球除中國和韓國以外地區(qū)的商業(yè)化權益，需向禮新醫(yī)藥支付2500萬美元的首付款，以及高達1.95億美元的研發(fā)里程碑款項，加上最高可達8.05億美元的銷售里程碑款項，總額超過10億美元。
另一方面，LM-302開啟了國產Claudin 18.2 ADC出海的先河。繼其之后，石藥集團等國產Claudin 18.2 ADC也相繼走向國際市場。在一定程度上，LM-302也預示著國產ADC分子的熱潮。
但遺憾的是，LM-302的海外征程并沒有持續(xù)太久。一切隨著Turning Point被百時美施貴寶收購而戛然而止。
最近，禮新醫(yī)藥更新了其管線布局，LM-302“重新獲得“了全球權益。簡而言之，LM-302遭遇了退貨。
這一情況，也得到了百時美施貴寶的證實。百時美施貴寶向海外媒體Apex表示，這筆交易確實已經終止。不過，百時美施貴寶還另外表示，終止的時間發(fā)生在“去年”。
意外的變故
引進LM-302一個月后，Turning Point就發(fā)生了“變故”：
2022年6月3日，百時美施貴寶宣布計劃耗資41億美元收購Turning Point。百時美施貴寶提出的76美元/股的收購價格，較Turning Point醫(yī)療前一日收盤價34.16美元/股溢價122%，這也導致當日開盤Turning Point醫(yī)療股價暴漲118%至74.59美元/股。
不過，百時美施貴寶愿意溢價收購Turning Point的核心原因并非LM-302，而是其明星管線repotrectinib。
作為一種靶向ROS1和NTRK基因突變的分子，repotrectinib最讓市場興奮的是在經TKI治療且已確定ROS1 G2032R溶劑前沿突變的患者中，repotrectinib的客觀緩解率依然能夠達到59%，而且在應答的患者中在EXP-2, 3, 4隊列中均被觀察到。這意味著repotrectinib對G2032R的療效可能與前序治療線數無關。
此外，在副作用方面，repotrectinib出現的最常見不良反應為低級別頭暈，并沒有其他特別嚴重的不良反應。
由此來看，repotrectinib具備序貫接替目前主流ROS1抑制劑的能力，這讓它成為全球為數不多具備顛覆ROS1靶點格局潛力的藥品。
就當時來看，百時美施貴寶深受專利懸崖的困擾。Revlimid、Eliquis、Opdivo三大營收支柱藥物，合計在2021年實現了380億美元的銷售額。然而，這三款藥物的專利將分別在2025年、2027年和2028年到期。
因此，百時美施貴寶通過收購repotrectinib可以快速切入ROS1靶點賽道，并有望緩解即將到來的專利懸崖危機。
雖然當時市場認為LM-302是Turning Point為百時美施貴寶帶去的另一項“重要資產”，但很明顯，百時美施貴寶并不這么認為。
被“清洗”背后
市場一度對LM-302寄予厚望并不奇怪。
對于胃癌和胰腺癌患者來說，Claudin18.2是一個非常理想的靶點。加上胃癌、胰腺癌有效治療手段稀缺，因此Claudin18.2靶點被寄予了厚望。更重要的是，Claudin18.2靶點的領跑者安斯泰來的分子并不完 美，其分子的親和力較弱，導致其戰(zhàn)斗力受限。
因此，市場對其他有潛在競爭力的分子展現了極大的熱情。也就是在這一邏輯下，LM-302受到了市場的關注。就當時的時間節(jié)點而言，LM-302是全球進展最快的Claudin18.2 ADC，這一趨勢也保持到了現在。
不過，百時美施貴寶退貨LM-302可能也在情理之中。
雖然存在專利懸崖的焦慮，但這并不意味著百時美施貴寶會放松要求。相反，百時美施貴寶更注重效率，在持續(xù)瘦身，持續(xù)“清退”其認為競爭力不夠的管線。
今年9月份，Immatics在ESMO會議上公布了MAGE A4/8的TCR雙抗藥物IMA401的初步臨床驗證數據后，便遭遇了百時美施貴寶的退貨。而IMA401，并不是百時美施貴寶第一個退貨的分子，其瘦身之旅一直在持續(xù)。
對于Claudin18.2靶點來說，預期過高的另一面是競爭者較多。換句話說，這在某種程度上會影響未來的預期。在引進石藥集團的Claudin18.2 ADC當日，Elevation股票反而大跌12.77%。美國一些分析師的解釋是，Elevation引進的ADC過于同質化，并無太大看點。這也凸顯了Claudin18.2靶點競爭的殘酷性。
也就是說，只有數據足夠有吸引力，LM-302才能獲得百時美施貴寶的認可，關鍵在于“競爭力”。或許，LM-302并沒有讓百時美施貴寶看到這一點。畢竟，2023年以來，百時美施貴寶又分別與多個國產Claudin18.2單抗、雙抗達成了臨床開發(fā)協議，證明其對該靶點仍有一定期待。
需要繼續(xù)證明自己
當然， MNC看走眼的例子并不少，不能斷言LM-302沒有競爭力。但至少，就目前來看，LM-302還需要繼續(xù)證明自己。實際上，這并不是LM-302獨有的問題，也是整個國產Claudin18.2 ADC領域的領頭羊所面臨的處境。
在8月份，石藥集團的Claudin18.2 ADC分子，就因為海外臨床結果與國內臨床數據差異過大，引發(fā)了市場關注。
在國內進行的臨床試驗中，石藥集團的EO-3021展現了極 佳的潛力。其在給藥劑量范圍內顯示出良好的安全性和耐受性，并且在針對Claudin18.2陽性胃癌后線治療人群中，達到了47.1%的客觀緩解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。
值得注意的是，該結果由于對入組患者的Claudin18.2表達水平沒有特定要求，因而顯得尤為引人注目。
然而，根據Elevation公司公布的最新數據，EO-3021出現了大幅滑坡。首先，治療效果顯著下降。Elevation的最新數據顯示，在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，與之前的臨床結果相比，出現了大幅下降。
其次，藥物的安全性看起來并不突出。臨床試驗共設置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四個劑量組，但在2.9mg/kg的高劑量組中，6名患者中有4例出現了劑量限制性毒性（DLT），導致劑量被嚴格限制，后續(xù)臨床試驗只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的劑量。
因此，在上述臨床數據公布后，Elevation的股價遭受重創(chuàng)，跌幅超過60%，市值幾乎歸零。
火熱的靶點與前沿技術的結合，往往預示著激動人心的科學故事的誕生，Claudin18.2靶點正是這樣一個例子。但在創(chuàng)新藥研發(fā)領域，僅僅靠“故事”是遠遠不夠的。
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