免疫系統(tǒng)是人體最強(qiáng)大的武器庫,不同種類的免疫細(xì)胞,恰如刀、槍、矛、劍、戟,各自擁有卓越的特性,以此應(yīng)對各種各樣侵害人體的“惡徒”,例如細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲,以及來自內(nèi)部的“叛徒”——癌細(xì)胞。
其中,γδT細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一種特殊類型的細(xì)胞,在識別和殺死癌細(xì)胞方面非常有效。在腫瘤患者中,如果γδT細(xì)胞的水平較高,那么患者的預(yù)后往往更好。然而,對于γδT細(xì)胞識別癌細(xì)胞的機(jī)制仍有待揭示。
2023年8月,加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國際頂 尖學(xué)術(shù)期刊 Nature上發(fā)表了題為:CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδT cell detection的研究論文。
該研究通過CRISPR全基因組篩選確定了γδT細(xì)胞識別癌細(xì)胞的途徑——一種被稱為嗜丁酸蛋白分子復(fù)合物(BTN2A1-BTN3A)起到了“信號彈”的提示作用。在癌細(xì)胞中,應(yīng)激反應(yīng)的增加會提高嗜丁酸蛋白的豐度,進(jìn)而觸發(fā)γδT細(xì)胞識別和破壞癌細(xì)胞,而這一過程依賴于AMPK,AMPK小分子激動劑二甲 雙胍能夠增強(qiáng)γδT細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷能力。
這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了γδT細(xì)胞與癌細(xì)胞相互作用的認(rèn)知,還將為癌癥免疫療法打開新的大門。
T細(xì)胞是人體一種重要的白細(xì)胞,負(fù)責(zé)識別體內(nèi)的問題——從入侵的細(xì)菌、病毒,到基因突變的癌細(xì)胞。每天都有數(shù)十億的T細(xì)胞在你的身體里巡邏,其表面有一種叫做T細(xì)胞受體(TCR)的蛋白質(zhì),可以識別病變細(xì)胞上的抗原分子?;赥細(xì)胞的這一特性,許多研究都試圖重新設(shè)計T細(xì)胞受體,以便T細(xì)胞能夠更好地靶向腫瘤。
之前的研究表明,T細(xì)胞的一個亞型——γδT細(xì)胞,是十分有效的抗癌效應(yīng)細(xì)胞,具有廣泛靶向腫瘤的潛力,特別擅長發(fā)現(xiàn)身體不同部位的癌細(xì)胞。然而,在分子水平上,γδT細(xì)胞識別和清除癌細(xì)胞所需的條件尚不清楚,這使得科學(xué)家們很難開發(fā)基于γδT細(xì)胞的癌癥免疫療法。
在這項最新研究中,研究團(tuán)隊通過結(jié)合兩個全基因組CRISPR篩選系統(tǒng)地表征了癌細(xì)胞與Vγ9Vδ2 T細(xì)胞(人類γδT細(xì)胞中最豐富的亞群)相互作用的功能分子決定因素。這是癌細(xì)胞、γδT細(xì)胞、免疫系統(tǒng)的其余部分和腫瘤微環(huán)境之間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一部分。
全基因組CRISPR篩選癌細(xì)胞與Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的相互作用分子
具體而言,研究團(tuán)隊使用CRISPR破壞了淋巴瘤細(xì)胞中的數(shù)千個基因,并系統(tǒng)地測試了哪些基因的破壞會影響γδT細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別和殺傷效果。他們發(fā)現(xiàn),γδT細(xì)胞識別了一種叫做嗜丁酸蛋白(butyrophilins)的分子復(fù)合物——BTN2A1-BTN3A,這種復(fù)合物之前被證明是γδT細(xì)胞的靶標(biāo)。
但令人疑惑的是,嗜丁酸蛋白存在于許多人體細(xì)胞的表面——無論是健康的還是患病的。因此,研究團(tuán)隊進(jìn)一步探究了嗜丁酸蛋白在γδT細(xì)胞識別癌細(xì)胞的過程中是如何被調(diào)節(jié)的,以及是什么機(jī)制導(dǎo)致它們在某些癌細(xì)胞中有所不同。
嗜丁酸蛋白復(fù)合物調(diào)控γδT細(xì)胞識別癌細(xì)胞的過程
為此,研究團(tuán)隊更仔細(xì)地分析了CRISPR篩選的結(jié)果,他們發(fā)現(xiàn),當(dāng)控制細(xì)胞應(yīng)激和能量消耗的基因缺失時,細(xì)胞表面的嗜丁酸蛋白的分子數(shù)量會增加,這些癌細(xì)胞也更有可能被γδT細(xì)胞殺死。此外,該研究還證實,過度活躍的膽固醇產(chǎn)生——許多快速分裂的癌細(xì)胞的共同特征,可以導(dǎo)致嗜丁酸蛋白復(fù)合物的激活,γδT細(xì)胞更容易識別這些細(xì)胞。該研究還發(fā)現(xiàn),細(xì)胞代謝危機(jī)期間嗜丁酸蛋白BTN3A和BTN2A1的誘導(dǎo)依賴于AMP活化蛋白激酶(AMPK)。接下來,研究團(tuán)隊在癌細(xì)胞系和癌癥患者腫瘤細(xì)胞來源的類器官中證實,AMPK的小分子激動劑——二甲 雙胍,可以通過激活A(yù)MPK,促進(jìn)BTN2A1-BTN3A復(fù)合物的表達(dá),進(jìn)而增加Vγ9Vδ2 T細(xì)胞受體介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。
研究模式圖
打個形象的比喻,嗜丁酸蛋白復(fù)合物就像是一盞燈,當(dāng)細(xì)胞保持健康狀態(tài)時,寥寥數(shù)盞燈并不顯眼,因此T細(xì)胞不會殺傷它們。但在癌細(xì)胞中,隨著應(yīng)激增加,嗜丁酸蛋白復(fù)合物的豐度急劇增多,猶如成千上萬盞明燈將黑夜點亮,以此告知γδT細(xì)胞——癌細(xì)胞在這里!γδT細(xì)胞就會將其視為目標(biāo)并消滅它們。利用這一特性,提高癌細(xì)胞表面的嗜丁酸蛋白水平,能夠幫助γδT細(xì)胞更有效地對抗癌癥,成為更高效的抗癌戰(zhàn)士。
總而言之,這篇 Nature 論文表明,γδT細(xì)胞通過識別嗜丁酸蛋白復(fù)合物的豐度來區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞,這種代謝依賴性機(jī)制(AMPK通路)加深了對γδT細(xì)胞癌癥監(jiān)測的理解,并提出了增強(qiáng)γδT細(xì)胞抗癌活性的新途徑,為癌癥免疫療法開辟前路。
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06482-x
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