一朝被蛇咬，十年怕井繩？Cell論文揭示壓力會破壞大腦記憶，導致不必要的恐懼和焦慮

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作者：nagashi 來源：生物世界

2024-11-21

壓力或創(chuàng)傷會導致人們陷入對過去經(jīng)歷的恐懼之中，并且為了避免自己再次處于同樣境地而過度應激和焦慮。這種廣泛性恐懼在創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）和廣泛性焦慮障礙（GAD）患者中很常見。

俗話說，一朝被蛇咬，十年怕井繩。壓力或創(chuàng)傷會導致人們陷入對過去經(jīng)歷的恐懼之中，并且為了避免自己再次處于同樣境地而過度應激和焦慮。這種廣泛性恐懼在創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）和廣泛性焦慮障礙（GAD）患者中很常見。

值得注意的是，壓力被定義為任何對動物的穩(wěn)態(tài)提出挑戰(zhàn)和風險的刺激。應激反應與PTSD的發(fā)生有關，并誘導記憶退化。因此，理解壓力如何破壞記憶形成仍然是一個重要且未解答的問題。

2024年11月15日，加拿大多倫多兒童醫(yī)院的 Sheena Josselyn 教授團隊在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表題為：Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice 的研究論文。

該研究揭示了壓力如何破壞記憶的形成并導致記憶泛化，尤其是對恐懼事件的回憶。壓力應激使得小鼠大腦杏仁核（amygdala）的神經(jīng)遞質釋放發(fā)生故障，導致小鼠在無害情況下也會出現(xiàn)焦慮反應，這可能有助于解釋為什么壓力大的人即使是在安全的環(huán)境中也常常感到坐立難安。這些研究結果將為PTSD和焦慮癥患者的治療提供新思路。

Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice

記憶在大腦中是有實體的，它們被包裝成一組又一組的神經(jīng)元，稱為記憶印跡。當記憶剛形成時，這些記憶印跡是十分活躍的；與之相反，當記憶被破壞時，這些記憶印跡就會消失或者被投射到更廣泛的區(qū)域。

在這項最新研究中，研究團隊團隊首先探索了壓力是否會破壞記憶的形成，并把重點放在了大腦中一個叫做杏仁核（amygdala）的區(qū)域。杏仁核是產(chǎn)生情緒、識別情緒和調節(jié)情緒，以及控制學習和記憶的腦部組織，兒童自閉癥似乎也與杏仁核有關。

研究團隊在小鼠身上進行了一個精心設計的三步實驗。首先，他們給成年小鼠注射應激激素皮質酮或在一個小管內限制它們活動30分鐘，這兩種方法都能提高皮質酮水平，使得它們處于應激狀態(tài)，從而提高了皮質酮水平。第二步，他們把這些受到壓力刺激的小鼠放在一個房間里，播放30秒中等音調的聲音（這是一個中性事件）。休息一段時間后，小鼠再次回到房間中，播放30秒的高音調口哨聲，最后對足部進行2秒的電擊，以模擬可怕的事件。同時，研究團隊對未受到壓力處理的正常小鼠也進行了相同的實驗。

壓力應激導致恐懼記憶泛化的實驗設計

為了測試小鼠如何存儲這些經(jīng)歷的記憶，研究團隊將兩組小鼠（有壓力和無壓力）放在一個新環(huán)境中并分別播放上述兩種音調，同時觀察它們的反應。他們發(fā)現(xiàn)，無壓力小鼠只有在聽到高音調口哨聲時才會僵直呆住，而有壓力的小鼠對這兩種聲音都做出了呆住的反應，這表明它們無法區(qū)分中性和可怕的事件。

接下來，研究團隊使用各種技術來觀察小鼠的神經(jīng)活動，他們發(fā)現(xiàn)，在記憶形成過程中，沒有壓力的小鼠在對高音調口哨聲和足部電擊的反應中形成了小的記憶印記，這些記憶印記只有在暴露于口哨聲時才會重新激活。但受到壓力的老鼠形成了更大的記憶印記，無論暴露在哪種聲音下，這些對可怕事件的記憶都會被重新激活。

外源注射皮質酮導致壓力應激并誘導恐懼記憶的泛化

進一步實驗揭示了小鼠大腦中產(chǎn)生更大印記的一連串事件。在正常情況下，杏仁核中的特定神經(jīng)元通過釋放被稱為γ-氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)遞質來阻斷神經(jīng)元活動。這確保了一個小的印記只對應一種負面記憶，這就像是檢票口只讓持門票的人進入。然而，在壓力應激的情況下，興奮性神經(jīng)元會向大腦輸送一種被稱為內源性大麻素的神經(jīng)遞質，這種神經(jīng)遞質會與那些抑制性神經(jīng)元上的糖皮質激素受體結合，阻止它們釋放GABA，從而產(chǎn)生更大的記憶印記。換而言之，檢票口發(fā)生故障了，所有人無論有沒有門票都可以進去。

壓力應激通過降低外側杏仁核的白蛋白陽性(PV+)神經(jīng)元的活動來誘導恐懼記憶的泛化