JHO：曹雪濤團隊揭示癌癥免疫治療新靶點——NPM1

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來源：生物世界

2024-11-25

腫瘤細胞進化出多種策略，通過逃逸免疫識別和抑制抗腫瘤反應(yīng)促進腫瘤進展。腫瘤的許多內(nèi)在變化導(dǎo)致免疫逃逸，并導(dǎo)致對免疫治療的耐藥。

腫瘤細胞進化出多種策略，通過逃逸免疫識別和抑制抗腫瘤反應(yīng)促進腫瘤進展。腫瘤的許多內(nèi)在變化導(dǎo)致免疫逃逸，并導(dǎo)致對免疫治療的耐藥。這些變化包括腫瘤免疫原性降低、抗原呈遞分子丟失、干擾素信號傳導(dǎo)缺陷以及免疫逃逸致癌信號通路的實現(xiàn)。同時，外部因素（例如重編程的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境），在逃逸宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視、促進腫瘤進展方面也發(fā)揮著重要作用。

激活具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境（TME）可以提高腫瘤的免疫原性，改善T細胞浸潤或反應(yīng)，提高腫瘤的免疫治療效果。因此，破譯支持腫瘤免疫逃逸和重編程免疫抑制TME的隱藏機制，有可能極大地促進我們對腫瘤-宿主相互作用的理解，并提高免疫治療的效果。

近日，曹雪濤院士團隊（博士后王欣為第一作者）在 Journal of Hematology & Oncology 期刊發(fā)表了題為：NPM1 inhibits tumoral antigen presentation to promote immune evasion and tumor progression 的研究論文。

該研究表明，腫瘤固有的NPM1通過抑制IRF1介導(dǎo)的抗原呈遞，損害腫瘤免疫原性并重編程免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），從而促進腫瘤免疫逃避。提示了NPM1是改善腫瘤免疫治療的潛在靶點。

NPM1 inhibits tumoral antigen presentation to promote immune evasion and tumor progression

核磷蛋白（NPM1）是最豐富的核仁蛋白之一，NPM1基因的突變與多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)，包括急性髓系白血?。ˋML）。有研究表明，NPM1通過促進細胞增殖和抑制細胞凋亡在多種實體瘤中發(fā)揮致癌作用?？傮w而言，NPM1在包括結(jié)直腸癌、胃癌、肝細胞癌和前列腺癌在內(nèi)的許多實體瘤中高水平表達。然而，還有研究表明，NPM1通過與腫瘤抑制因子ARF相互作用來抑制腫瘤生長，從而維持基因組穩(wěn)定性和細胞周期停滯。

迄今為止，只有一篇報道揭示了NPM1參與腫瘤免疫，并發(fā)現(xiàn)NPM1上調(diào)三陰性乳腺癌（TNBC）細胞中PD-L1的轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細胞活性。因此，NPM1在腫瘤進展和免疫逃逸中的潛在作用值得進一步研究。

在這項研究中，研究團隊旨在探討NPM1在腫瘤免疫逃逸和進展中的作用及其機制。

該研究發(fā)現(xiàn)，在各種人類腫瘤中，NPM1基因的高表達預(yù)示著低生存率。NPM1的缺失抑制了腫瘤的進展，能夠提高荷瘤小鼠的生存率。Npm1缺陷腫瘤顯示出CD8+ T細胞浸潤和活化增加，同時免疫抑制細胞的存在減少。Npm1缺陷增加MHC-I和MHC-II分子和特異性T細胞殺傷。

從在機制上說，NPM1與轉(zhuǎn)錄因子IRF1相關(guān)，然后將IRF1與Nlrc5和Ciita的啟動子結(jié)合，從而抑制腫瘤細胞中IRF1介導(dǎo)的MHC-I和MHC-II分子的表達。

NPM1與轉(zhuǎn)錄因子IRF1相關(guān)