近日，Replimune Group宣布向FDA提交溶瘤病毒療法RP1治療晚期黑色素瘤的生物制品許可申請（BLA），本次BLA申請通過加速批準(zhǔn)通道提交，同時公司宣布了FDA授予RP1聯(lián)用O藥在同適應(yīng)癥中的突破性療法認(rèn)定（BTD）。
目前全球已上市的溶瘤病毒產(chǎn)品有5款，其中大多數(shù)都不被市場認(rèn)可，相當(dāng)一部分產(chǎn)品療效&安全性不獲市場認(rèn)可，大部分產(chǎn)品銷量慘淡。
但隨著Replimune Group和CG Oncology兩家Biotech分別在黑色素瘤、非肌層浸潤性膀胱癌適應(yīng)癥上取得成功，這也讓市場看到了溶瘤病毒技術(shù)方向誕生重磅產(chǎn)品的曙光，并且有望成為繼ADC之后PD-(L)1聯(lián)用的下一個熱點領(lǐng)域。
溶瘤病毒與RP1技術(shù)特點
溶瘤病毒一般指能夠選擇性感染和殺死腫瘤細胞的病毒，分為天然病毒和轉(zhuǎn)基因病毒兩大類，這些病毒通過腫瘤細胞特異性表面受體進入腫瘤細胞并復(fù)制自身，溶瘤病毒通過癌細胞中的異常信號通路造成病毒防御機制的喪失，最終導(dǎo)致腫瘤細胞直接裂解或誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。
盡管溶瘤病毒不損害正常組織，具備安全性高和將腫瘤微環(huán)境由冷變熱等特點，但如何提高溶瘤病毒進入和感染腫瘤細胞的能力、突破瘤內(nèi)注射的屏障，仍然成為局限溶瘤病毒療法成藥或應(yīng)用的困境。
從目前已獲批的溶瘤病毒產(chǎn)品分析，第一三共Delytact和安進Imlygic產(chǎn)品的病毒類型均為單純皰疹病毒（HSV）。單純皰疹病毒是溶瘤病毒療法常用的病毒類型，如單純皰疹病毒1型（HSV-1）通過HVEM（皰疹病毒進入介質(zhì)）進行細胞進入，這些表面受體在某些癌細胞中過度表達，包括淋巴瘤、黑色素瘤等各種癌癥。
（圖源：bioSeedin柏思薈）
Replimune Group的RP1同樣是基于單純皰疹病毒的溶瘤病毒療法，RP1能夠同時表達GALV-GP R-蛋白和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），前者可增強病毒的腫瘤殺傷能力并增加免疫原性細胞死亡，后者則是能夠在瘤內(nèi)復(fù)制生成免疫刺激蛋白GM-CSF引發(fā)腫瘤的溶解，隨后釋放腫瘤來源抗原引發(fā)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。
另外，RP1可以選擇性感染并殺死腫瘤細胞，不會對正常細胞造成嚴(yán)重?fù)p害，這也保證了其治療的安全性。
Replimune Group不僅只有RP1一款管線，其溶瘤病毒技術(shù)平臺管線均以溶瘤單純皰疹病毒（HSV）為骨架，另一款主力管線RP2在RP1基礎(chǔ)上增加了CTLA-4 抗體樣分子，CTLA-4抗體樣分子通過阻斷CTLA-4 ，釋放免疫系統(tǒng)剎車，進一步增加免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷能力，RP2核心適應(yīng)癥為治療皮膚型和葡萄膜黑色素瘤。
RP1臨床數(shù)據(jù)
在審視溶瘤病毒療法RP1的臨床數(shù)據(jù)之前，我們須了解一下黑色素瘤這個適應(yīng)癥。
黑色素瘤是一種惡性程度高、預(yù)后較差的癌種。尤其是晚期/難治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治療選擇十分有限。即便是PD-1單藥，二線治療肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分別為14-15.8%和0-13.3%。據(jù)一份統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，晚期黑色素瘤患者5年生存率為10-15%，平均生存期約為0.5-1年左右。
目前，晚期黑色素瘤的一線治療以免疫治療（PD-1單藥或多藥聯(lián)合）為主，免疫治療PD-1耐藥或進展后治療選擇較少，未滿足需求較為迫切，而RP1首個提交BLA的適應(yīng)癥便是PD-1靶向療法（聯(lián)合或不聯(lián)合CTLA-4靶向療法）治療后出現(xiàn)進展的晚期黑色素瘤。
同樣，Iovance的TILs療法Lifileucel同樣瞄準(zhǔn)PD-(L)1治療后進展的晚期黑色素瘤，Lifileucel在153例患者的注冊性臨床取得31.4%的ORR，mOS和mPFS分別為13.9個月和4.1個月。
Replimune公司在2024 SITC公布IGNYTE臨床（RP1聯(lián)合O藥治療）的主要分析數(shù)據(jù)顯示，在140名經(jīng)治晚期黑色素瘤患者（接受至少8周的PD-1靶向療法出現(xiàn)進展）中，患者總ORR為33.6%，mPFS為3.7個月，mOS尚未達到（分析時的中位隨訪時間為15.4個月）。
安全性數(shù)據(jù)方面，3~4級不良事件發(fā)生率為12.8%，其中發(fā)生了5例4級事件，患者總體藥物耐受性較好。
盡管ORR與Lifileucel相近（非頭對頭比較，僅參考），對比Iovance公司腫瘤浸潤淋巴細胞療法Lifileucel，Replimune公司的溶瘤病毒療法RP1可能存在一定優(yōu)勢：
1）安全性-Lifileucel在注冊性臨床的安全數(shù)據(jù)（150名患者）顯示，至少30%的患者經(jīng)歷了3-4級治療引起的不良事件。另外，Lifileucel還帶有一項治療相關(guān)死亡的黑框警告，同時伴有長期的嚴(yán)重血細胞減少癥、嚴(yán)重感染以及心肺和腎功能障礙。對比之下，RP1的安全性數(shù)據(jù)更具備優(yōu)勢；
2）生產(chǎn)可及性-在生產(chǎn)方面，溶瘤病毒療法區(qū)別于部分其他CGT療法的特點是非個體化治療，類似通用型治療，不存在用量小無法規(guī)?；那闆r，這對于TILs療法定制化生產(chǎn)將是一個很大的優(yōu)勢。
與PD-1聯(lián)用的出色數(shù)據(jù)“Buff”
從溶瘤病毒殺傷腫瘤的機制分析，溶解腫瘤細胞釋放抗原、在非正常細胞中不斷增殖感染等特點，與PD-1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療的聯(lián)合更有概率實現(xiàn)“1+1＞2”的效果，這可以成為相當(dāng)一部分PD-1聯(lián)合化療\其他免疫檢查點藥物毒性過大的替代方案。
過往已有臨床數(shù)據(jù)初步驗證了“溶瘤病毒+PD-(L)1或其他免疫檢查點”能夠增強對于不同腫瘤的療效。
一項臨床二期數(shù)據(jù)顯示：198名難治性黑色素瘤患者分別接受安進溶瘤病毒T-VEC+BMS伊匹單抗、伊匹單抗單藥治療，聯(lián)用組較單藥組療效明顯提升（ORR：39% vs 18%）。
更直觀的可能來自于CG Oncology的數(shù)據(jù)，溶瘤病毒CG0070在其最新的針對高危BCG無反應(yīng)非肌層浸潤性膀胱癌臨床三期中期分析中，CG0070治療組患者的完全緩解率達到75.7%、用藥3個月及6個月CR為68.2%及63.6%，其中74.4%患者完全緩解維持6個月以上。
在CG0070聯(lián)合K藥針對高危BCG無反應(yīng)非肌層浸潤性膀胱癌另一項早期臨床數(shù)據(jù)中，91%患者接受3個月聯(lián)合治療獲得緩解，到了12個月仍有75%患者維持完全緩解。這意味著，兩者聯(lián)合用藥患者完全緩解率數(shù)據(jù)較單藥有著數(shù)倍以上的提升。
不過值得注意的是，目前已經(jīng)驗證成藥性數(shù)據(jù)的溶瘤病毒療法，適應(yīng)癥空間較為局限，這可能也成為局限現(xiàn)有品種商業(yè)化的一個難題。
結(jié)語：Replimune Group在晚期黑色素瘤上的進展，為溶瘤病毒賽道崛起添了一把火，也驗證了溶瘤病毒療法的成藥性和商業(yè)化放量可能性，我們不妨期待一下未來手握免疫療法重磅炸彈的MNC們對溶瘤病毒Biotech的BD或收購案。
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