轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，是管理癌癥患者的一個緊迫的醫(yī)療挑戰(zhàn)。在卵巢癌病例中，循環(huán)癌細胞首先從血流、淋巴血管系統(tǒng)和/或腹腔液中的流體環(huán)境中滲出，然后到達遠端器官。由于高機械應(yīng)力和立即暴露于免疫監(jiān)視和宿主器官后的清除，轉(zhuǎn)移性外滲是一個低效的過程，只有一小部分癌細胞成功侵入目標組織實質(zhì)。
癌細胞的各種內(nèi)在特征和外在因素是實現(xiàn)外滲的必要條件，包括細胞運動性增強、癌細胞膜內(nèi)脂質(zhì)相行為改變，以及趨化因子、趨化因子受體和細胞-細胞黏附分子的改變。然而，我們對支持癌細胞轉(zhuǎn)移性外滲的脂質(zhì)組的特征仍然知之甚少。
2024年11月25日，西湖大學鄒貽龍、王曦團隊合作，在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization 的研究論文。
該研究揭示了多種癌癥的轉(zhuǎn)移潛能和鐵死亡易感性之間的相關(guān)性，轉(zhuǎn)移的癌細胞具有更高的鐵死亡敏感性和多不飽和脂肪酸脂質(zhì)（PUFA-Lipid）含量。該研究發(fā)現(xiàn)ACSL4是一種促血行轉(zhuǎn)移因子，通過增強膜流動性和細胞侵襲性促進轉(zhuǎn)移性外滲。而ACSL4還通過促進多不飽和脂肪酸（PUFA）向?；o酶A（acyl-CoA）的酯化發(fā)揮促進鐵死亡的作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，多不飽和脂肪酸脂質(zhì)在促轉(zhuǎn)移的同時，依賴ECH1等限速酶，因此，共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
總的來說，該研究揭示了多不飽和脂肪酸脂質(zhì)在腫瘤進展和轉(zhuǎn)移中的雙重功能，為開發(fā)靶向腫瘤轉(zhuǎn)移的新型藥物奠定了基礎(chǔ)。
由于選擇壓力，到達遠端器官的癌細胞可能繼承了在循環(huán)和外滲期間最適合生存的脂質(zhì)代謝特征；然而，這種脂質(zhì)程序如何支持宿主組織微環(huán)境中重新激活的增殖仍然未知。
為了形成宏觀轉(zhuǎn)移灶，癌細胞在低營養(yǎng)可利用性的靶器官微環(huán)境中采用多種策略來滿足高能量需求，包括激活線粒體生物發(fā)生和氧化磷酸化。
β-氧化是脂肪酸在一系列酶的作用下，在α碳原子和β碳原子之間斷裂，生成乙酰輔酶A（CoA），和較原來少兩個碳原子的脂肪酰輔酶A。β氧化以高通量的乙酰輔酶A（CoA）為線粒體提供燃料，因此在支持體內(nèi)癌細胞生長中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，在傳播的癌細胞中，發(fā)生β-氧化的脂肪酸的來源仍然缺乏表征。
在這項最新研究中，研究團隊通過查詢泛癌癥表型數(shù)據(jù)庫，包括癌癥轉(zhuǎn)移圖譜（MetMap）數(shù)據(jù)集和癌癥治療反應(yīng)門戶網(wǎng)站（CTRP）中的泛癌細胞系的化合物敏感性數(shù)據(jù)集，該研究發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥譜系中（包括卵巢、肝臟和頭頸部癌）高轉(zhuǎn)移潛能與誘導(dǎo)鐵死亡的易感性相關(guān)。利用從卵巢癌患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中新鮮分離的癌細胞進行的化合物敏感性分析證實，轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的鐵死亡易感性和多不飽和脂肪酸（PUFA）-脂質(zhì)含量升高。
接下來，研究團隊進行了兩輪體內(nèi)克隆篩選，建立肝、肺轉(zhuǎn)移效率較高的卵巢癌遠端轉(zhuǎn)移小鼠模型。隨后的體內(nèi)CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)了多個轉(zhuǎn)移前代謝基因，包括參與NAD生成的NMNAT1和參與PUFA-脂質(zhì)生物合成ACSL4。ACSL4通過增強膜流動性和促進遷移來特異性介導(dǎo)血源性播散過程中的轉(zhuǎn)移性外滲。值得注意的是，ACSL4作為脂質(zhì)代謝酶，通過促進多不飽和脂肪酸（PUFA）向?；o酶A（acyl-CoA）的酯化，從而促進鐵死亡。此外，高PUFA-脂質(zhì)的轉(zhuǎn)移細胞依賴于不飽和脂肪酸（UFA）的β-氧化在腫瘤微環(huán)境中生存。
研究團隊還發(fā)現(xiàn)，上述特性可通過抑制參與C=C雙鍵移位的限速酶——MDH1、ABHD6、ECI1或ECH1——來限制腫瘤的生長，為通過β-氧化和三羧酸循環(huán)途徑分解UFA做準備。在卵巢癌和黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中，聯(lián)合抑制ECH1和ACSL4以阻斷UFA代謝的兩個步驟可協(xié)同抑制轉(zhuǎn)移。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
• 泛癌表型數(shù)據(jù)挖掘揭示轉(zhuǎn)移-鐵死亡敏感性之間的相關(guān)性；
• 聚焦代謝的體內(nèi)CRISPR篩選揭示了ACSL4的促轉(zhuǎn)移作用；
• ACSL4通過增強膜流動性和侵襲性促進轉(zhuǎn)移性外滲；
• 高不飽和脂肪酸脂質(zhì)的腫瘤細胞依賴于ECH1等限速酶進行β-氧化和轉(zhuǎn)移；
• 共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
總的來說，該研究指出，卵巢癌進展依賴于不飽和脂肪酸至少兩種看似獨立的功能，包括其氧化以產(chǎn)生能量，以及并入磷脂以增強膜流動性、遷移潛能和外滲效率。這項研究為發(fā)生在卵巢和其他部位的轉(zhuǎn)移性癌癥提出了一種潛在的聯(lián)合治療策略。
值得一提的是，該論文是國內(nèi)首篇鐵死亡研究的 Cell 論文，此前，國內(nèi)鐵死亡研究領(lǐng)域只有一篇 CNS 主刊論文——
2024年1月31日，同濟大學醫(yī)學院/附屬第十人民醫(yī)院王平教授團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)并揭示了遠端膽固醇合成通路關(guān)鍵酶通過調(diào)控7-脫氫膽固醇（7-DHC）的水平來調(diào)控鐵死亡敏感性的機制，提出了通過藥物調(diào)控7-DHC水平是一種有前途的治療癌癥和缺血再灌注損傷的新策略。
詳情：國內(nèi)首篇鐵死亡Nature論文：同濟大學王平團隊揭示膽固醇前體決定鐵死亡敏感性
西湖多維動態(tài)代謝組學核心實驗室主任鄒貽龍博士和西湖基因組學與生物信息學核心實驗室主任王曦博士為論文共同通訊作者，西湖實驗室助理研究員王煜棋博士、西湖大學博士生胡鋩澤及南京市婦幼保健院/南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院曹劍醫(yī)生為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01270-4
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