Nature子刊：曹雪濤團(tuán)隊(duì)揭示lncRNA促進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病的新機(jī)制

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來源：生物世界

2024-11-27

Toll樣受體（TLR）是免疫系統(tǒng)中重要的模式識(shí)別受體（PRR）之一，通過識(shí)別病原體相關(guān)分子模式來啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)。因此，必須精確地調(diào)控TLR及其下游信號(hào)通路，以防止免疫應(yīng)答失衡和免疫疾病的發(fā)生。

無限制的炎癥可能會(huì)導(dǎo)致宿主組織損傷，甚至引發(fā)自身免疫疾病。Toll樣受體（TLR）是免疫系統(tǒng)中重要的模式識(shí)別受體（PRR）之一，通過識(shí)別病原體相關(guān)分子模式來啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)。因此，必須精確地調(diào)控TLR及其下游信號(hào)通路，以防止免疫應(yīng)答失衡和免疫疾病的發(fā)生。然而，這一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)背后的分子機(jī)制尚未完全闡明。

2024年11月25日，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA——Lnc-Atg16l1的莖環(huán)結(jié)構(gòu)變化促進(jìn)小鼠TLR-MyD88依賴性炎癥和自身免疫反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)為自體RNA的促炎功能提供了結(jié)構(gòu)依賴性的見解，并為與TLR相關(guān)的自身免疫疾病（例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1

TLR7是重要的TLR成員，可識(shí)別外源單鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA），激活下游固有信號(hào)通路。TLR7激活誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生。然而，體內(nèi)TLR7信號(hào)的過度表達(dá)或異常激活被發(fā)現(xiàn)與包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

因此，闡明TLR7信號(hào)通路在體內(nèi)的調(diào)控及其潛在機(jī)制對(duì)于治療這些自身免疫性疾病至關(guān)重要。TLR7可以識(shí)別外源性富含GU的ssRNA，但調(diào)控TLR信號(hào)傳導(dǎo)尤其是TLR7和相關(guān)自身免疫性疾病的潛在內(nèi)源性RNA尚不清楚。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）序列多樣、結(jié)構(gòu)靈活、分布廣泛，近年來被證明在炎癥中發(fā)揮重要作用。與蛋白質(zhì)相比，lncRNA在細(xì)胞過程中的功能更多地依賴于包括結(jié)構(gòu)在內(nèi)的內(nèi)在特性。之前的研究表明，RNA的結(jié)構(gòu)變化在細(xì)胞中具有不同的功能結(jié)果。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在多種改變（例如代謝重編程、表觀遺傳動(dòng)力學(xué)和翻譯后修飾等）。因此，這些病理狀態(tài)有可能改變細(xì)胞內(nèi)RNA的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響TLR7信號(hào)傳導(dǎo)和TLR7相關(guān)自身免疫性疾病的進(jìn)展。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用iCLIP-seq和功能分析鑒定了一個(gè)與TLR7結(jié)合的lncRNA——Lnc-Atg16l1，它可以促進(jìn)TLR7和其他MyD88依賴的TLR信號(hào)傳導(dǎo)。

該研究證明Lnc-Atg16l1可以與活化的TLR7結(jié)合，并通過促進(jìn)TLR7和MyD88的相互作用增強(qiáng)TLR7信號(hào)通路和炎癥。該研究進(jìn)一步揭示了Lnc-Atg16l1的莖-環(huán)結(jié)構(gòu)（stem-loop structure）改變?cè)诖龠M(jìn)TLR7信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中得到了證實(shí)。

Lnc-Atg16l1的莖-環(huán)結(jié)構(gòu)改變促進(jìn)TLR7信號(hào)傳導(dǎo)