人類身高是一個非常典型的復(fù)雜形狀，它不是由單個基因決定，而是被認(rèn)為由多個基因組成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)所影響，其中每個基因?qū)ι砀叩挠绊懲ǔＶ挥袔缀撩?，迄今發(fā)現(xiàn)的對身高影響最大的基因突變FBN1E1297G也只影響了約4厘米。
此外，整體身高通常被認(rèn)為是身體不同區(qū)域（例如脊柱、腿部）分區(qū)生長的結(jié)果，例如，相同身高的人，腿長可能并不一樣，從而導(dǎo)致身體的比例不同。人類身高如此多樣性的變化源自構(gòu)成長骨生長板（也就是骨骺線）的軟骨細胞的調(diào)控變化。然而，目前我們?nèi)狈θ祟惞趋乐熊浌羌毎谋碛^遺傳調(diào)控和基因表達的了解，因此無法理解控制身高生物學(xué)的基本調(diào)控機制。
近日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional genomics of human skeletal development and the patterning of height heritability 的研究論文。該研究揭示了人類骨骼發(fā)育的功能基因組學(xué)和身高遺傳模式。
在探索復(fù)雜、高度多基因性狀的遺傳基礎(chǔ)的過程中，人們正在對越來越大的樣本量進行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），以識別性狀建立相關(guān)的遺傳突變。
這種方法已應(yīng)用于人類各種表型研究，從體質(zhì)特征（例如身高、體重指數(shù)）到常見疾?。ɡ绨柎暮Ｄ?、糖尿病等）。例如，一項針對身高的GWAS薈萃分析，涉及500多萬人，揭示了約1.2萬個與潛在相關(guān)突變位點，這些位點主要位于非編碼調(diào)控元件區(qū)域。通過大規(guī)模的遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究證實了非編碼基因組對復(fù)雜性狀的重要性，這些研究揭示了大量非編碼突變?nèi)绾瓮ㄟ^近端（順式調(diào)控）和遠端（即反是調(diào)控）機制影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。因此，復(fù)雜性狀可能通過在轉(zhuǎn)錄水平上起作用的廣泛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來控制，但會受到相關(guān)細胞類型突變的表觀遺傳背景的影響。
這些研究還表明，對于某些復(fù)雜性狀，基因關(guān)聯(lián)的分布會遍及整個基因組，其潛在遺傳結(jié)構(gòu)是大量多基因的，甚至是“全基因的”，即小效應(yīng)貢獻分散在整個基因組中?？偟膩碚f，這解釋了歸因于每個性狀的很大一部分變異性。這些小效應(yīng)通過反式效應(yīng)被綜合起來，即遺傳變異影響那些與性狀“相關(guān)”的“外周”基因，這些基因通過與性狀相關(guān)的細胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（例如通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)關(guān)系）更直接地整合到那些更“核心”的性狀生物學(xué)相關(guān)的基因上。身高被認(rèn)為很可能是極度多基因遺傳的。然而，身高在多大程度上符合從全基因模型概念化中得出的預(yù)期，仍有待通過在相關(guān)細胞類型上生成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)進行驗證。換句話來說，目前普遍缺乏一種方法來建立一個客觀的框架，以檢驗任何特定的復(fù)雜性狀是否符合全基因性。
在這項新研究中，研究團隊提出了一種新方法來測試身高這一被研究最多的復(fù)雜性狀的全基因性特征。
首先，研究團隊通過從發(fā)育中的人類骨骼不同生長板的軟骨細胞樣本中生成大量的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜，發(fā)現(xiàn)了塑造人類骨/關(guān)節(jié)發(fā)育的新型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。軟骨細胞是人體骨骼發(fā)育過程中重要的身高生物學(xué)基礎(chǔ)。
由于整體身高通常被認(rèn)為是身體不同區(qū)域（例如脊柱、腿部）分區(qū)生長的結(jié)果，因此，研究團隊還闡明了發(fā)育中骨骼具有區(qū)域特異性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，解析了骨骼元件特異性變異和整體作用變異對骨骼生長的調(diào)控影響，揭示了調(diào)控多效性在控制身高變化中的首要重要性。
接下來，研究團隊利用這一龐大的數(shù)據(jù)集，結(jié)合GIANT聯(lián)盟和英國生物樣本庫（UK Biobank）最近對身高全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）進行的大規(guī)模薈萃分析，探索表觀遺傳修飾、基因表達、調(diào)控變異和身高之間的關(guān)系。
利用這些豐富的關(guān)聯(lián)圖，研究團隊描述了身高的遺傳基礎(chǔ)，并使用它們來測試全基因模型。然后，研究團隊對2型糖尿病（T2D）進行了單獨的獨立檢查，以進一步證明該方法具有更廣泛的適用性。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：繪制了關(guān)鍵軟骨發(fā)育階段的人體骨骼發(fā)育的RNA/ATAC-seq圖譜鑒定了身高相關(guān)的骨端和關(guān)節(jié)程序的關(guān)鍵調(diào)控因子無偏倚的軟骨表達模塊檢測強烈支持身高是多基因決定的該研究提出的檢測全基因性的新方法同樣適用于其他復(fù)雜形狀（例如2型糖尿?。┭芯?/p>
總的來說，該研究為我們理解復(fù)雜性狀提出了一種新方法，包括在一個廣泛的調(diào)控框架內(nèi)整合高分辨率分子數(shù)據(jù)集和遺傳關(guān)聯(lián)信息，可以擴展到其他復(fù)雜性狀的研究，進一步揭示了連接基因型和表型的潛在生物學(xué)機制。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01256-X
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