理解蛋白-配體相互作用是分子生物學(xué)和生物化學(xué)的基礎(chǔ)。從酶催化到信號(hào)傳導(dǎo),這些相互作用構(gòu)成了眾多細(xì)胞過程的核心。對(duì)蛋白-配體相互作用的深入理解對(duì)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)至關(guān)重要,研究人員可以據(jù)此發(fā)現(xiàn)或設(shè)計(jì)與特定蛋白質(zhì)結(jié)合的配體。
基于人工智能(AI)技術(shù),我們能更精準(zhǔn)地理解蛋白-配體相互作用,加速藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程。人工智能與生命科學(xué)的交叉正在改變?nèi)祟惤】岛歪t(yī)學(xué)研究的格局,為疾病研究和靶向治療藥物開發(fā)開辟了新途徑。
2024年11月27日,中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月團(tuán)隊(duì)在 Nature Methods 期刊發(fā)表了題為:SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種基于生成式AI的蛋白-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測方法——SurfDock。該方法通過利用蛋白質(zhì)表面信息構(gòu)建幾何擴(kuò)散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),高精度自動(dòng)生成配體結(jié)合構(gòu)象,并已成功應(yīng)用于基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。
在這項(xiàng)研究中,研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新型基于蛋白表面的幾何擴(kuò)散網(wǎng)絡(luò)——SurfDock,用于生成精準(zhǔn)可靠的蛋白-配體復(fù)合物構(gòu)象(圖1)。該模型將多種蛋白質(zhì)信息(包括表面特征、殘基結(jié)構(gòu)特征和預(yù)訓(xùn)練序列特征)整合到表面節(jié)點(diǎn)的表示中,并配備了一個(gè)稱為SurfScore的內(nèi)部評(píng)分模塊,通過對(duì)蛋白-配體復(fù)合物的訓(xùn)練來評(píng)估構(gòu)象的置信度。圖2展示了SurfDock對(duì)接的動(dòng)態(tài)過程。
此外,SurfDock還整合了一個(gè)可選的基于力場的優(yōu)化步驟,進(jìn)一步提升了其性能。這些創(chuàng)新設(shè)計(jì)使得SurfDock在多個(gè)基準(zhǔn)測試中展現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)接能力,其生成構(gòu)象的合理性顯著超越了現(xiàn)有的深度學(xué)習(xí)方法。
值得注意的是,SurfDock能夠有效地適應(yīng)新的蛋白質(zhì)、口袋和空(apo)結(jié)構(gòu),即使在處理高度柔性的配體時(shí)也表現(xiàn)出色。在實(shí)際應(yīng)用中,研究團(tuán)隊(duì)通過針對(duì)ALDH1B1的篩選實(shí)驗(yàn)證實(shí)了SurfDock的實(shí)用價(jià)值,成功的快速篩選出七個(gè)具有新骨架的先導(dǎo)分子。
圖1. SurfDock 架構(gòu)圖。a: SurfDock中蛋白質(zhì)多模態(tài)表征示意圖。b: SurfDock工作流程概述
圖2. SurfDock對(duì)接的動(dòng)態(tài)過程可視化示例
浙江大學(xué)與上海藥物研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生曹端華、上??萍即髮W(xué)與臨港實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生陳銘安和上海藥物所碩士研究生張潤澤為論文共同第一作者。上海藥物所鄭明月研究員為了通訊作者。
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41592-024-02516-y
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com