Nature子刊：聶廣軍/李一葉團隊開發(fā)程序化納米藥物，雙重修正胰腺癌代謝異常

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-06

胰腺導管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要類型，起病隱匿、遠端轉移早、預后差，預計到2025年將成為癌癥相關死亡的第三大原因。

胰腺導管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要類型，起病隱匿、遠端轉移早、預后差，預計到2025年將成為癌癥相關死亡的第三大原因。糖、脂、氨基酸等代謝紊亂是導致PDAC高病死率的重要原因，也是PDAC臨床試驗結果不理想的主要原因。

即使在有氧的情況下，PDAC細胞也表現(xiàn)出能量代謝模式的改變，例如糖酵解增強，這一現(xiàn)象也被稱為“瓦博格效應”（Warburg effect）。這一代謝轉變支持快速增殖的癌細胞的高能量需求，并進一步與癌癥特征（例如治療抵抗、轉移和侵襲）相互關聯(lián)。

PDAC細胞還在腫瘤微環(huán)境（TME）中廣泛促進非癌細胞的代謝重排，以實現(xiàn)營養(yǎng)支持、代謝廢物清除和免疫逃逸，從而促進其生長和生存。靶向PDAC中這些代謝異常，正在被探索作為潛在治療策略。

2024年12月3日，國家納米科學中心聶廣軍研究員、李一葉研究員等在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Dual rectification of metabolism abnormality in pancreatic cancer by a programmed nanomedicine 的研究論文。

該研究設計了一種程序化納米系統(tǒng)，以雙重糾正過表達葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）和CD71的胰腺導管腺癌（PDAC）細胞和胰腺星狀細胞（PSC）的代謝異常，用于腫瘤治療。該納米系統(tǒng)是基于腫瘤微環(huán)境響應性脂質體包裹NF-κB抑制劑（TPCA-1）和CD71適配體連接的Glut1 siRNA。TPCA-1可使活化的PSC逆轉為靜止狀態(tài)，從而阻止PSC對PDAC細胞的代謝支持，并促進siRNA的PDAC細胞靶向遞送。

在原位異種移植小鼠模型中，該程序化納米系統(tǒng)抑制了有氧糖酵解和氧化磷酸化的增強，從而增強了抗PDAC的療效。

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活化的胰腺星狀細胞（PSC）是PDAC的主要基質細胞，占基質的50%，廣泛參與PDAC的代謝失衡，包括基質重編程和能量代謝。PSC過度分泌的致密的細胞外基質（ECM）形成物理障礙，導致組織間液體壓力增加、血液灌流受損、細胞缺氧、營養(yǎng)物質和藥物輸送受阻。此外，PSC和PDAC細胞之間的代謝相互作用是PDAC進展的關鍵因素。

PDAC細胞激活的PSC重寫其代謝特征成為有氧糖酵解，產(chǎn)生乳酸和非必需氨基酸等營養(yǎng)物質，為PDAC細胞內(nèi)的三羧酸（TCA）循環(huán)和氧化磷酸化（OXPHOS）提供燃料，這一現(xiàn)象被稱為“反向瓦博格效應”（reverse Warburg effect）。

這種代謝共生強調了TME中基質細胞和癌細胞之間復雜的代謝串擾和合作，最終支持PDAC的生長和進展。

NF-κB是一種轉錄因子，是多種關鍵信號通路（例如PI3K/AKT和mTOR）的核心整合體（integrator），并協(xié)調PDAC中葡萄糖、氨基酸、脂質和線粒體代謝重排。NF-κB對癌細胞中葡萄糖的可利用性有很好的反應。葡萄糖剝奪可觸發(fā)NF-κB信號激活，上調葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）表達，從而增強PDAC細胞的葡萄糖攝取。隨后，活化的NF-κB信號通路將細胞能量代謝重定向到OXPHOS，以優(yōu)化可利用資源的利用，以維持細胞生存和能量生產(chǎn)，這對PDAC的進展至關重要。因此，NF-κB信號通路及其后續(xù)的糖代謝適應有望成為糾正PDAC能量代謝異常的靶點。

此外，據(jù)報道，PDAC細胞來源的半乳糖凝集素-3（galectin-3）通過激活NF-κB信號通路激活胰腺星狀細胞（PSC）并促進細胞外基質（ECM）生成，從而促進兩種細胞之間的串擾和促結締組織增生性微環(huán)境的重塑。NF-κB信號通路在代謝重編程和基質重塑中的深入?yún)⑴c為改善治療提供了機會。

在這項最新研究中，研究團隊展示了一種基于陽離子脂質體的TME/PDAC細胞序貫靶向納米系統(tǒng)（T-AsiG-CPL），共遞送選擇性NF-κB抑制劑TPCA-1，以及CD71適配子和Glut1 siRNA（siG）通過二硫鍵連接的雜化核苷酸序列（AsiG），以恢復PDAC能量和基質代謝穩(wěn)態(tài)。

如下圖所示，T-AsiG-CPL在酸性腫瘤微環(huán)境（TME）中分解，導致TPCA-1和AsiG的釋放。TPCA-1誘導活化的PSC向靜息狀態(tài)逆轉，并減少ECM沉積，促進AsiG在腫瘤組織深部的二次遞送。AsiG隨后靶向過表達CD71受體的PDAC細胞，并在二硫鍵斷裂時釋放siG以響應細胞內(nèi)的高濃度谷胱甘肽（GSH）。

T-AsiG-CPL在酸性腫瘤微環(huán)境（TME）中分解，導致TPCA-1和AsiG的釋放