靶向蛋白降解（TPD）利用細胞自身的降解機制（包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內溶酶體途徑和細胞自噬途徑）來選擇性去除目標蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點帶來了巨大希望。然而，TPD所使用的嵌合分子的不良類藥物特性和系統(tǒng)給藥后的非特異性生物分布帶來的生物安全性問題，限制了其臨床應用。
2024年12月3日，威斯康星大學麥迪遜分校胡全銀團隊在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models 的研究論文。
該研究開發(fā)了基于血小板的靶向蛋白降解技術——DePLT，并將其應用于乳腺癌治療。
胡全銀于2018年獲得北卡羅來納大學教堂山分校和北卡羅萊納州立大學的生物醫(yī)學工程博士學位，導師為顧臻教授（現為浙江大學藥學院院長）；2018-2020年在麻省理工學院Robert Langer教授實驗室從事博士后研究工作，此后于2020年加入威斯康星大學麥迪遜分校，任藥學院助理教授。
盡管前景廣闊，靶向蛋白降解（TPD）技術使用的嵌合體分子獨特藥理學面臨著一些固有挑戰(zhàn)，尤其是在體內應用時。在結構上，嵌合體分子通常具有不良的類藥物特性，可能表現出在靶部位的蓄積不足，并且與兩種不同的生物活性配體相關的脫靶或組織外的靶副作用風險增加。在機制上，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和溶酶體介導的TPD都需要形成嵌合體-效應體-目標蛋白的三元復合物，這需要局部嵌合體劑量和兩種蛋白豐度之間的精確時空協調，這為嵌合體的開發(fā)帶來了與傳統(tǒng)療法（例如小分子和抗體藥物）相比的額外挑戰(zhàn)。
為了解決上述挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)了一種基于血小板的靶向蛋白降解方法，將目標蛋白的配體與血小板內的HSP90（熱休克蛋白90）通過NASA連接子共價連接，從而構建出降解劑血小板（Degrader Platelet，DePLT），其可選擇性地聚集在出血部位，并通過重新利用HSP90在蛋白質加工中的作用，有效地降解目標蛋白?；诓煌哪繕说鞍着潴w和HSP90轉運機制，活化的DePLT分別通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）或溶酶體介導的機制實現對細胞內或細胞外的蛋白質的降解清除。
預先標記的HSP90被包裝到血小板來源的微粒（PMP），通過膜融合進入靶細胞，并利用UPS降解細胞內的目標蛋白，而與配體拴系在一起的游離HSP90則重定向細胞外靶點，使其被溶酶體降解。
研究團隊進一步證明，三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠術后模型中，DePLT能夠靶向降解細胞內蛋白BRD4，從而抑制腫瘤的復發(fā)和轉移，還能夠靶向降解細胞外蛋白PD-L1，從而增強抗腫瘤免疫效果，提高生存率。
總的來說，該研究開發(fā)的基于血小板的靶向蛋白降解（TPD）策略，克服了常用嵌合體的局限性，有助于推進TPD技術的體內治療應用。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02494-8
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