靶向蛋白降解（TPD）利用細(xì)胞自身的降解機(jī)制（包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內(nèi)溶酶體途徑和細(xì)胞自噬途徑）來選擇性去除目標(biāo)蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點(diǎn)帶來了巨大希望。然而，TPD所使用的嵌合分子的不良類藥物特性和系統(tǒng)給藥后的非特異性生物分布帶來的生物安全性問題，限制了其臨床應(yīng)用。
2024年12月3日，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校胡全銀團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models 的研究論文。
該研究開發(fā)了基于血小板的靶向蛋白降解技術(shù)——DePLT，并將其應(yīng)用于乳腺癌治療。
胡全銀于2018年獲得北卡羅來納大學(xué)教堂山分校和北卡羅萊納州立大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程博士學(xué)位，導(dǎo)師為顧臻教授（現(xiàn)為浙江大學(xué)藥學(xué)院院長）；2018-2020年在麻省理工學(xué)院Robert Langer教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作，此后于2020年加入威斯康星大學(xué)麥迪遜分校，任藥學(xué)院助理教授。
盡管前景廣闊，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)使用的嵌合體分子獨(dú)特藥理學(xué)面臨著一些固有挑戰(zhàn)，尤其是在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)。在結(jié)構(gòu)上，嵌合體分子通常具有不良的類藥物特性，可能表現(xiàn)出在靶部位的蓄積不足，并且與兩種不同的生物活性配體相關(guān)的脫靶或組織外的靶副作用風(fēng)險(xiǎn)增加。在機(jī)制上，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和溶酶體介導(dǎo)的TPD都需要形成嵌合體-效應(yīng)體-目標(biāo)蛋白的三元復(fù)合物，這需要局部嵌合體劑量和兩種蛋白豐度之間的精確時(shí)空協(xié)調(diào)，這為嵌合體的開發(fā)帶來了與傳統(tǒng)療法（例如小分子和抗體藥物）相比的額外挑戰(zhàn)。
為了解決上述挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于血小板的靶向蛋白降解方法，將目標(biāo)蛋白的配體與血小板內(nèi)的HSP90（熱休克蛋白90）通過NASA連接子共價(jià)連接，從而構(gòu)建出降解劑血小板（Degrader Platelet，DePLT），其可選擇性地聚集在出血部位，并通過重新利用HSP90在蛋白質(zhì)加工中的作用，有效地降解目標(biāo)蛋白?；诓煌哪繕?biāo)蛋白配體和HSP90轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，活化的DePLT分別通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）或溶酶體介導(dǎo)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的蛋白質(zhì)的降解清除。
預(yù)先標(biāo)記的HSP90被包裝到血小板來源的微粒（PMP），通過膜融合進(jìn)入靶細(xì)胞，并利用UPS降解細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)蛋白，而與配體拴系在一起的游離HSP90則重定向細(xì)胞外靶點(diǎn)，使其被溶酶體降解。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠術(shù)后模型中，DePLT能夠靶向降解細(xì)胞內(nèi)蛋白BRD4，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，還能夠靶向降解細(xì)胞外蛋白PD-L1，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果，提高生存率。
總的來說，該研究開發(fā)的基于血小板的靶向蛋白降解（TPD）策略，克服了常用嵌合體的局限性，有助于推進(jìn)TPD技術(shù)的體內(nèi)治療應(yīng)用。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02494-8
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
