癌癥是人類死亡的主要原因之一，而衰老是生物體走向死亡的表現(xiàn)之一，這兩者之間是否有著神奇的聯(lián)系？
事實(shí)上，長久以來，癌癥認(rèn)為是一種衰老相關(guān)疾病，因?yàn)榘┌Y發(fā)病率通常隨著年齡的增長而穩(wěn)步上升。
然而，2024年12月4日，一項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的最新研究卻表明，衰老對于癌癥發(fā)生更像是一把“雙刃劍”。這篇論文來自美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的 Tuomas Tammela 教授團(tuán)隊(duì)（博士后壯雪倩為第一作者），論文題為：Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis.
該研究表明，在衰老的早期，癌癥的發(fā)病率會提高；但在衰老后期，衰老的基因組調(diào)控導(dǎo)致細(xì)胞干性下降，反而會抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。其中，與鐵相關(guān)的細(xì)胞分子機(jī)制發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這些發(fā)現(xiàn)或?qū)⒂兄陂_發(fā)一種全新的預(yù)防和治療癌癥的新策略。
癌癥和衰老在人類身上有共同的特征，包括DNA損傷、代謝變化和慢性炎癥等等。隨著年齡的增長，人體細(xì)胞會逐漸積累促進(jìn)癌癥的“驅(qū)動”突變。這些基因變化促進(jìn)腫瘤的形成和癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官的遷移，并最終導(dǎo)致死亡。
然而，衰老并非一直促進(jìn)癌癥的發(fā)生，當(dāng)一個人達(dá)到80-85歲時(shí)，我們會觀察到相反的趨勢，即衰老與較低的癌癥發(fā)展傾向有關(guān)。但這背后的分子機(jī)制一直未被揭示。
在這項(xiàng)最新研究中，為了探究癌癥發(fā)病率隨年齡先增后減的具體原因，研究團(tuán)隊(duì)對肺腺癌小鼠模型進(jìn)行了探索。肺腺癌是一種常見的肺癌類型，約占全球所有癌癥死亡人數(shù)的7%。
研究團(tuán)隊(duì)將驅(qū)動突變引入肺泡結(jié)構(gòu)的干細(xì)胞中，稱為AT2細(xì)胞。這些細(xì)胞還可以幫助組織在受傷后再生，并且是導(dǎo)致人類肺腺癌發(fā)展的細(xì)胞類型。為了誘導(dǎo)腫瘤，研究團(tuán)隊(duì)對原癌基因KRAS進(jìn)行了G12D突變（KRASG12D），并敲除了抑癌基因p53。
令人驚訝的是，與攜帶上述突變的年輕小鼠相比，攜帶這些突變的老年小鼠的存活率更高，肺腫瘤的發(fā)生率降低，這表明AT2細(xì)胞的腫瘤促進(jìn)潛力隨著年齡的增長反而下降了。此外，對分離的AT2細(xì)胞的進(jìn)一步分析表明，干細(xì)胞在衰老過程中會發(fā)生基因組變化，這會導(dǎo)致細(xì)胞干性的喪失。更簡單的說，這些細(xì)胞喪失了產(chǎn)生腫瘤的能力。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了衰老AT2細(xì)胞干性喪失和腫瘤形成潛力的分子基礎(chǔ)。他們使用單細(xì)胞mRNA測序來評估基因表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)衰老的和年輕的AT2細(xì)胞之間存在顯著差異。例如，核蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子1（Nupr1）在衰老的AT2細(xì)胞中高表達(dá)。Nupr1激活特定基因的表達(dá)，其中一些基因參與鐵水平調(diào)節(jié)，包括鐵螯合蛋白脂鈣素-2（Lcn2）。因此，與年輕的AT2細(xì)胞相比，在衰老的AT2細(xì)胞中，鐵的可用性降低。
進(jìn)一步的研究表明，敲除Nupr1基因恢復(fù)了老年小鼠的腫瘤進(jìn)展，這證明了Nupr1的激活表達(dá)抑制了衰老的AT2細(xì)胞形成腫瘤的能力。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，在細(xì)胞培養(yǎng)基中添加鐵螯合劑時(shí)，同樣抑制了腫瘤形成；相反，重新補(bǔ)充鐵又恢復(fù)了腫瘤組織的形成。
這些正反相互印證的結(jié)果表明，鐵促進(jìn)了年輕的AT2干細(xì)胞形成腫瘤，而衰老的AT2細(xì)胞因?yàn)殍F缺乏而抑制了細(xì)胞干性，因此無法形成腫瘤。
值得一提的是，鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、自噬和焦亡的新型細(xì)胞程序性死亡方式，同時(shí)也是近年來的研究熱門領(lǐng)域。因此，衰老和年輕的AT2細(xì)胞中鐵可用性的差異促使研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了鐵死亡是否在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，衰老的AT2細(xì)胞對鐵死亡具有抵抗力，而年輕的AT2細(xì)胞則十分敏感。論文第一作者壯雪倩博士表示，這說明細(xì)胞的生物學(xué)特性隨著年齡的增長而變化，其對藥物的敏感性也隨之變化。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，衰老相關(guān)的特定增強(qiáng)子位點(diǎn)的DNA低甲基化修飾與NUPR1表達(dá)增加相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)為衰老AT2細(xì)胞中Nupr1和Lcn2表達(dá)升高提供了細(xì)胞和分子機(jī)制層面上的證據(jù)。在年輕的AT2細(xì)胞中，通過藥物抑制或基因抑制DNA甲基化酶，將導(dǎo)致其基因表達(dá)譜與衰老的AT2細(xì)胞相似。
研究團(tuán)隊(duì)表示，在COVID-19大流行之后，數(shù)百萬被感染的人群未從肺部損傷中恢復(fù)過來，而這項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充鐵可以幫助肺再生，或許是一種潛在的康復(fù)療法。此外，這些結(jié)果還表明，在癌癥預(yù)防方面，年輕人可能比老年人更危險(xiǎn)，在年輕時(shí)注意防范尼 古丁、紫外線照射以及其他明顯的致癌物質(zhì)可能對預(yù)防癌癥至關(guān)重要。
總的來說，這項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的研究表明，衰老對于癌癥發(fā)生更像是一把“雙刃劍”：一方面，衰老的個體積累了更多的促進(jìn)癌癥的“驅(qū)動”突變；另一方面，衰老通過降低鐵的可用性來抑制腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞干性來阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
論文第一作者壯雪倩博士表示，隨著年齡的增長，人們更可能患上癌癥，但與許多類型的癌癥一樣，大多數(shù)人在70歲左右被診斷出肺癌，而一旦到了80或85歲，其發(fā)病率又開始下降。而這項(xiàng)研究有助于揭開背后的原因——衰老細(xì)胞失去了更新能力，因此也就失去了在癌癥中發(fā)生的失控生長。
這些研究結(jié)果指導(dǎo)了癌癥臨床管理和再生醫(yī)學(xué)的治療途徑。例如，鐵死亡相關(guān)的腫瘤療法可能在年輕人中比老年人更有效。此外，這項(xiàng)研究還提出了一個新問題——是否可以調(diào)控鐵的可用性以降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)或促進(jìn)長壽？這有待在其他癌癥類型、其他實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约芭R床試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08285-0
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03721-7
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