12月6日，納斯達(dá)克上市公司BioAge Labs（代碼：BIOA）宣布決定終止針對(duì)肥胖癥的Azelaprag與Tirzepatide（替爾泊肽）聯(lián)合用藥2期STRIDES研究。

       原因是在STRIDES研究中，204名入組患者有11名患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高但無臨床顯著癥狀，所有受試者的給藥都將停止，并且不會(huì)招募其他受試者，入組受試者的臨床隨訪將繼續(xù)停藥。全部異常病例均集中在聯(lián)合用藥組，而單用替爾泊肽組未見類似情況。

       受到消息影響，BioAge在盤后也是暴跌了67.15%，市值從7.2億美元縮水至2.36億美元。

       早在今年9月底，BioAge Labs剛剛實(shí)現(xiàn)納斯達(dá)克上市，并且在IPO實(shí)現(xiàn)了超預(yù)期募資1.98億美元（原本計(jì)劃募資1億美元），基于其核心管線Azelaprag為一款apelin受體激動(dòng)劑在減重及治療肌肉萎縮促進(jìn)肌肉再生的廣闊潛力。

       值得注意的是，“全球一哥”禮來參投了BioAge Labs的D輪1.7億美元的融資并且與其合作開展了STRIDES研究，另外BioAge Labs與諾和諾德的司美格魯肽正進(jìn)行合作開發(fā)并計(jì)劃在2025年上半年聯(lián)合啟動(dòng)二期臨床。如此一來，BioAge Labs過去憑借Azelaprag潛力受資本和MNC追捧的熱潮將消散。

       Bioage的路線獨(dú)樹一幟

       轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)問題，過去比較典型的例子是多款BTK藥物開發(fā)多發(fā)性硬化臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致臨床暫停。對(duì)于自免疾病尚且對(duì)安全性如此重視，那么對(duì)于“減重增肌”的健康人群，自然不愿意因此得不償失。

       有一說一，BioAge Labs的選擇“減重增肌”開發(fā)路線與大部分競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手很大差異化。

       Azelaprag作為Apelin受體激動(dòng)劑是如何發(fā)揮作用的呢？盡管BioAge Labs沒有明確披露，但也可以從靶點(diǎn)機(jī)制或部分研究窺見一二。

       艾帕素（Apelin）是一種因運(yùn)動(dòng)而釋放分泌的多肽，它通過與骨骼肌、心臟、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)新陳代謝，調(diào)節(jié)新陳代謝并促進(jìn)肌肉再生。

       Apelin受體屬于GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）A家族中的一員，研究表明：GPCR偏向性激動(dòng)劑可優(yōu)先激活治療信號(hào)通路，規(guī)避導(dǎo)致不良副反應(yīng)的通路，使其具有更好的療效和更低的副作用，在治療代謝紊亂相關(guān)疾?。ㄈ绶逝郑┲芯哂酗@著的優(yōu)勢(shì)。

       在BioAge Labs招股書也提到，Apelin受體被激活后能夠通過PI3K、AMPK、β-arrestin等傳遞信號(hào)來參與包括葡萄糖攝取、線粒體生物合成、脂肪酸氧化等代謝過程。

（圖源：BioAge Labs招股書）

       相對(duì)于主流路線阻斷ActRII通路，無論是“占位”受體還是“消滅”配體，目前開發(fā)分子均以抗體和融合蛋白為主，大多數(shù)治療方式為靜脈注射，少數(shù)如來凱醫(yī)藥LAE102和禮來收購(gòu)而來的Bima正在進(jìn)行皮下注射劑型的臨床研究。BioAge Labs的優(yōu)勢(shì)在于Azelaprag其為口服劑型且易于生產(chǎn)（成本較低），還可能與Incretin類藥物（如GLP-1）或其他機(jī)制聯(lián)用。

       過去Azelaprag所展現(xiàn)出來的潛力實(shí)則不可小覷，在一項(xiàng)21名65歲健康老人增肌的臨床試驗(yàn)中（其采用臥床休息10天來模擬肌肉和功能衰老，有研究表明該項(xiàng)舉措可減少腿部瘦肉和降低氧化代謝水平），使用Azelaprag受試者未觀察到大腿腿圍或肌肉的顯著減少，而安慰劑組受試者則觀察到肌肉的顯著減少，幅度大約在6-8%。

       Azelaprag臨床暫停后，押注ActRII通路的“減重增肌”玩家們將失去一個(gè)潛在最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，亦將有意入局減重或增肌領(lǐng)域的MNC目光聚焦在ActRII通路的布局。

       巨頭們的“伴侶”布局

       Azelaprag的失利代表禮來“減脂增肌”的廣泛落子隕落一顆，這對(duì)于禮來而言大概率是稀松平常，本身其打的就是“賽馬”策略。而對(duì)于已經(jīng)和禮來合作的減脂增肌玩家來說，做出來數(shù)據(jù)被BD或者收購(gòu)的可能性進(jìn)一步加大。

       禮來目前布局或合作的“減脂增肌”方向的分子，除了BioAge Labs的Azelaprag之外，還有去年收購(gòu)的Versanis公司的Bimagrumab和剛剛開展臨床合作的來凱醫(yī)藥LAE102。

       無論是Bima還是LAE102，ActRII通路中阻斷ActRII受體的策略，只是機(jī)制在強(qiáng)A或者強(qiáng)B層面有所區(qū)別。

       另外，禮來收購(gòu)的Bima已有臨床數(shù)據(jù)中腹瀉、肌肉痙攣發(fā)生率較高，并且過往出現(xiàn)因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致研究中止的案例。由Bima潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)的再并購(gòu)需求實(shí)際上并不小，這也是禮來在并購(gòu)Bima后選擇再去和來凱醫(yī)藥LAE102開啟臨床合作的原因，畢竟LAE102在過往的臨床前試驗(yàn)和已有的一期臨床軌跡中展現(xiàn)出同類最佳藥物的潛力。

       不過，12月4日禮來公布替爾泊肽在減重頭對(duì)頭臨床擊敗諾和諾德的司美格魯肽之后，減重伴侶的BD或M&A事件將進(jìn)一步增長(zhǎng)。

       反觀諾和諾德，其在減重藥物差異化布局上，率先選擇了食欲抑制類藥物的布局，去年分別收購(gòu)了Inversago和Embark Biotech，兩家公司核心管線均與食欲控制有關(guān)，前者核心管線為口服CB1反向激動(dòng)劑INV-202，后者則為一款小分子能量消耗激活劑。

       當(dāng)然，這并不意味著諾和諾德未來沒有布局增肌減脂的伴侶的需求，目前已經(jīng)有部分開發(fā)者開啟了自家分子與司美格魯肽的聯(lián)用，比較典型的是再生元。再生元圍繞減脂增肌開發(fā)了數(shù)條管線，進(jìn)入臨床二期的有Trevogrumab（MSTN）和Garetosmab（Activin A抗體），在臨床二期中均采取聯(lián)用司美格魯肽的策略以提升減重質(zhì)量。

       而“腳踏兩條船”的減重伴侶開發(fā)者大有人在，前述的BioAge Labs便分別與禮來、諾和諾德開啟臨床合作，畢竟同時(shí)抱上兩家最大GLP-1生產(chǎn)商的大腿，有助于后續(xù)的溢價(jià)“賣身”和遠(yuǎn)期的商業(yè)化。

       國(guó)產(chǎn)的增肌力量

       掃貨中國(guó)正在日漸成為MNC和眾多海外藥企“低成本試錯(cuò)”補(bǔ)短板的共識(shí)，同樣在減重增肌領(lǐng)域也不例外。目前盡管尚未有對(duì)應(yīng)創(chuàng)新分子對(duì)外授權(quán)，但部分Biotech閨中的國(guó)產(chǎn)分子潛力十足。

       老生常談的是來凱醫(yī)藥LAE102，目前投資者或許在焦急的等待其一期臨床的數(shù)據(jù)，其即將在2024年底至2025年中之間公布SAD和MAD數(shù)據(jù)。早前，來凱醫(yī)藥已經(jīng)發(fā)布公告稱已經(jīng)在低劑量組中就觀察到靶點(diǎn)結(jié)合的早期跡象和預(yù)期的PD生物標(biāo)志物變化，這使得LAE102取得優(yōu)異成績(jī)的可能性大大增加。

       進(jìn)度靠前的除了來凱醫(yī)藥的LAE102，還有即將進(jìn)入臨床宜明昂科的IMC-003，這是一款靶向ActRIIA受體的Fc融合蛋白。從已經(jīng)披露的臨床前數(shù)據(jù)看，其與默沙東肺動(dòng)脈高壓Sotatercept相比有更強(qiáng)的靶點(diǎn)結(jié)合活性及靶點(diǎn)阻斷活性，同時(shí)在臨床前模型中接受該分子治療能使骨骼肌顯著增加，有助于增肌減脂。

       在CD47靶點(diǎn)上，宜明昂科利用一個(gè)經(jīng)改造的CD47結(jié)合域和一個(gè)IgG1 Fc片段的融合蛋白設(shè)計(jì)規(guī)避了CD47單抗常見的紅細(xì)胞結(jié)合安全性風(fēng)險(xiǎn)，投資者或許可以期待一下公司在ActRII通路上公司能用融合蛋白路線玩出什么“花活”。

       結(jié)語：Azelaprag的失利僅僅是大賽道的小插曲，2025年上半年全球?qū)⒂瓉?ldquo;減重增肌”領(lǐng)域的密集催化，包括禮來Bima聯(lián)用司美格魯肽的二期數(shù)據(jù)讀出、Scholar Rock公司Apitegromab聯(lián)用GLP-1治療肥胖患者二期臨床數(shù)據(jù)讀出、再生元Trevogrumab和Garetosmab兩款藥物讀出二期數(shù)據(jù)，任何一個(gè)好的數(shù)據(jù)都將引爆這個(gè)領(lǐng)域的BD或者并購(gòu)交易，而映射機(jī)會(huì)則是要靠投資者細(xì)細(xì)挖掘。