下一個中國ADC出海機會在哪？一個有10億美金交易潛力的靶點——ROR1 ADC，藏不住了。

       近日，默沙東發(fā)布了其針對ROR1靶點的ADC——zilovertamab vedotin的II期研究結(jié)果：在一線治療彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者方面，1.75mg/kg的聯(lián)合治療劑量組實現(xiàn)了100%的完全緩解（CR）。

       眾所周知，CR不是ORR，ORR包含CR和PR（部分緩解），而實際上，在ORR的患者中一般都是PR患者占絕大多數(shù)，甚至沒有一例CR。本次100%的CR率，數(shù)據(jù)令人驚嘆。

       那么該靶點的ADC是否有向其它適應(yīng)癥拓展的趨勢，療效如何。國內(nèi)又是否有同靶點ADC的映射呢？答案是肯定的。

       機制簡述及競爭格局

       如圖所示，ROR1是一種屬于I型跨膜受體酪氨酸酸激酶蛋白，其主要通過Wnt家族蛋白結(jié)合來激活信號通路，參與細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移和存活等生理過程。而對于癌癥方面而言，Wnt通路的激活與癌癥息息相關(guān)，通過多種方式促進癌細胞遷移和侵襲，例如Wnt5a是非典型Wnt信號通路的典型激活因子，參與NF-κB亞基p65的磷酸化，激活NF-κB信號 促進癌細胞遷移、侵襲、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。

       也鑒于此，該通路是開發(fā)了相關(guān)的單抗的，例如cirmtuzumab，是典型的阻斷Wnt5a通路的ROR1單抗，通過阻斷該通路，達到上述抑制癌細胞轉(zhuǎn)移和增殖的效果。該藥2020年被FDA授予了在套細胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴細胞性白血病(CLL)上的孤兒藥資格。

（圖片來源：《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》）

       ROR1這個靶點在不同腫瘤細胞以及正常細胞的表達差異情況也是非常值得關(guān)注的重點，根據(jù)綜述《Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies》，其測量了28種癌癥ROR1的RNA特異性，文獻得出的結(jié)論是該靶點在不同癌癥的表達量上，特異性是不高的。相對而言，它在橫紋肌樣腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤和漿細胞骨髓瘤具有最高的RNA特異性，而腺癌、膀胱癌和骨癌則較低。

       此外，根據(jù)文獻《ROR1/CD19 Receptor Complex Promotes Growth of Mantle Cell Lymphoma Cells Independently of the B Cell Receptor–BTK Signaling Pathway》，更有趣的是，ROR1與細胞表面的 CD19 形成功能復(fù)合物，以B細胞受體/BTK 信號非依賴的方式激活各種信號通路，促進MCL細胞增殖。可能也正因為此，該靶點在血液瘤和淋巴瘤上才有“奇效”。

（圖片來源：《ROR1/CD19 Receptor Complex Promotes Growth of Mantle Cell Lymphoma Cells Independently of the B Cell Receptor–BTK Signaling Pathway》）

       而從目前對該靶點的藥物開發(fā)現(xiàn)狀來看，單抗，雙抗，ADC和CAR-T皆有。比較值得注意的是，該靶點的CAR-T療法有數(shù)條針對實體瘤適應(yīng)癥的管線，主要針對的是三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌，例如JUNO的JCAR-024和Lyell的LYL-797。國內(nèi)方面，岸邁生物的管線EMB-07是ROR1×CD3的TCE雙抗，從目前臨床I期的患者招募情況來看，主要招募的是宮頸癌，脂肪肉瘤等實體瘤患者。

       說回ADC，目前來看，其進展較快的管線集中在血液瘤，VelosBio在2020年被默沙東以27.5億美元的價格收購，之后的名字就是近日在ASH上驚艷眾人的zilovertamab vedotin了，該藥在還沒被收購之前就在MCL適應(yīng)癥被授予了孤兒藥認證和快速通道資格。

       之后，就可以拆解一下這款A(yù)DC了。

       ASH上的glowing pipeline

       zilovertamab vedotin（以下用簡稱MK-2140）作為ADC而言，我們今天審視它或許有些general，這可能也與它做得早有關(guān)。它的有效載荷是MMAE，這應(yīng)該是在ADC領(lǐng)域最為熟悉，最為主流的載荷了，DAR值為4，linker為mc-val-cit-PABC蛋白酶可裂解連接子，也是非常主流的偶聯(lián)形式。

       而該藥物以VLS-101的名字存在時，就已經(jīng)有相關(guān)的論文進行發(fā)表——研究CAR-T療法耐藥的MCL相關(guān)治療，這是因為在CAR-T耐藥的MCL患者腫瘤中，ROR1表達水平顯著升高。該次動物試驗中，療效得到了不錯的反映。

（圖片來源：《The antibody drug conjugate VLS-101 targeting ROR1 is effective in CAR T-resistant mantle cell lymphoma》）

       如圖所示，不僅注射藥物后的小鼠相比對照組生存時間得到了顯著的延長，并且藥物表現(xiàn)出了較為明顯的劑量-遞增效應(yīng)。

       該藥在MCL和DBLCL兩項適應(yīng)癥的臨床I期試驗結(jié)果于2020年發(fā)布，當(dāng)時的患者是后線治療：例如在在MCL患者中，他們?nèi)吭邮苓^BTK抑制劑治療，13/15 (87%)因病情惡化而停用 BTK抑制劑。最后療效方面，7/15 (47%)的MCL患者達到了ORR，其中四名PR，三名CR，4/5 (80%)的DLBCL患者達到了ORR，其中2名PR，2名CR。這為之后在DLBCL的驚艷療效埋下了伏筆。

（圖片來源：https://doi.org/10.1182/blood-2020-136373）

       而之后便是MK-2140二期試驗數(shù)據(jù)公布了。在去年的ASH大會上，公布了另一項II期臨床試驗Waveline-004的結(jié)果，該項臨床針對的DLBCL患者主要是后線治療的患者。

       根據(jù)患者基線，患者必須接受過兩種及以上治療，比較有價值看點的是相當(dāng)部分患者在自體造血干細胞移植（ASCT）和CAR-T治療耐藥后接受MK-2140治療：15名患者（15%）曾接受過ASCT，18名（18%）患者曾接受過CAR-T治療，5名（5%）患者曾接受過ASCT 和CAR-T細胞治療。此外，71%的患者曾接受三線及以上的治療。

       最后的療效上，ORR為29%，13%為CR，16%為PR。在后線治療上，該藥物已盡力。

       而本次一線療法，則稱得上驚艷了。根據(jù)II期臨床waveLINE-007的試驗，本次為MK-2140聯(lián)用R-CHP（利妥昔單抗（R）+環(huán)磷酰胺（C）+多柔比星（H）+長春新堿（O）+潑尼松（P）），分為3個劑量組，均為Q3W（每三周一次）給藥，1.75mg/kg劑量組15人，無一人因安全性退出試驗，2mg/kg和2.25mg/kg劑量組各一人因安全性退出試驗，從劑量上來看，1.75mg/kg劑量組的療效最佳，達到了100%的CR率，2.0 mg/kg劑量組的CR為93.3%，2.25 mg/kg 劑量劑量組的CR為83%，治療結(jié)束時總體緩解率為94.4%。（數(shù)據(jù)鏈接：https://doi.org/10.1182/blood-2024-200271）。安全性方面，主要關(guān)注1.75mg/kg的劑量組便好。該亞組1人發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。此外，所有患者（n=21）中，58%發(fā)生三級以上TRAE。

       該ADC，已經(jīng)開始了直接針對DLBCL進行一線治療的III期臨床（waveLINE-010）。從目前的數(shù)據(jù)來看，前途是一片光明的。

       國內(nèi)映射

       國內(nèi)目前的ROR1 ADC代表當(dāng)屬基石藥業(yè)CS5001，并且該藥也在今年ASH大會展現(xiàn)了其臨床I期數(shù)據(jù)。根據(jù)基石藥業(yè)官方的說法，CS5001是目前已知首個在實體瘤和淋巴瘤中均觀察到臨床療效的ROR1 ADC。

       該藥從韓國biotech——LegoChem引進，在之前關(guān)于基石藥業(yè)的文章中，對該家韓國藥企的ConjuAll偶聯(lián)技術(shù)（異戊二烯）有過一定的介紹：針對目前ADC毒性最強的毒性PBD涉及前藥，大大減少其在體循環(huán)中釋放的毒性，使其毒性在腫瘤細胞得以釋放。該藥的DAR值為2。

（圖片來源：公眾號川流峰）

       在本次ASH會議上，該藥將其在血液/淋巴瘤的療效進行了較為完整的展示。

       本次入組了33例晚期B細胞淋巴瘤患者，其中包括17例彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、11例HL、2例濾泡性淋巴瘤（FL），1例套細胞淋巴瘤（MCL），1例邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）及1例高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）。81.8%的患者之前接受過至少3線的系統(tǒng)性抗腫瘤治療。

（圖片來源：基石藥業(yè)官微）

       從總的臨床數(shù)據(jù)來看，在所有劑量水平觀察到的總體ORR為48.4%；在125μg/kg劑量組的13例可評估患者中，ORR更是達到了76.9%。

       HL適應(yīng)癥方面，從起效劑量DL5（50 μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的10例可評估患者中，ORR達60.0%，其中包括3例CR和3例PR。DL8（125 μg/kg）的3例可評估患者均達到了ORR，包括2例CR和1例PR。

       NHL適應(yīng)癥方面，從起效劑量DL7（100 μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的16例可評估患者中，ORR達56.3%，其中包括3例CR（2例DLBCL和1例MCL）以及6例PR（3例DLBCL，1例MZL，1例HGBCL和1例FL。在DL8（125 μg/kg）的10例可評估患者中的ORR達到了70.0%。

       安全性方面也非常不錯，10個劑量水平上均未報告DLT。

       血液瘤方面情況如此，實體瘤方面數(shù)據(jù)主要參考2024年ASCO披露的情況，披露得不算特別細，在34名接受基線后腫瘤評估的患者中有21名實體瘤患者，有一名胰腺癌患者的PR反應(yīng)，但目前劑量并不算高，還有待劑量進一步爬坡的觀察。

       ADC方面，其實基石藥業(yè)的ROR1 ADC的技術(shù)方面是非常有想象力的，雖然DAR不高，但未來能否隨著劑量爬坡達到更好的療效，還是十分值得期待的事情。

       結(jié)語：ROR1靶點目前來看天花板并不會低，在血液瘤上做出驚人成績的同時也在實體瘤上有相當(dāng)效果。目前MK-2140以general的技術(shù)尚且做出了如此驚艷的療效，未來隨著技術(shù)更進一步ADC的臨床進度推進，療效則有著更加豐富的想象力。