百濟為什么看重石藥的MAT2A抑制劑

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作者：wothman 來源：生物制藥小編

2024-12-16

近日，石藥集團將MAT2A抑制劑SYH2039的全球權益授權給了百濟神州，交易總額達到了18.35億美元，本文將簡單匯總目前國內和國外在研的MAT2A抑制劑的機制機理，研究歷程，研究進展。

MAT2A抑制劑的機制機理

MAT2A（甲硫氨酸腺苷轉移酶2A）是一種利用甲硫氨酸和ATP生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)酶，負責在非肝臟正常組織和癌癥組織中生成SAM，而SAM是初級代謝和調節(jié)大分子甲基化的通用甲基供體，癌細胞就會通過這一途徑甲基化。甲基化的癌細胞就更容易發(fā)展成腫瘤，且具有轉移性。

另外，MAT2A在多種癌癥中表達增加，并且約15%的人類癌癥顯示MTAP（S-甲基-5‘-硫代腺苷磷酸化酶）基因缺失，導致這些癌細胞缺乏多胺合成的蛋氨酸回收途徑。這使得MAT2A成為抗癌藥物的一個有吸引力的靶點。

MAT2A抑制劑的作用機制主要是通過抑制MAT2A的活性，從而減少SAM的產生，進而影響到癌細胞的甲基化過程和生存。SAM水平的降低還會減少PRMT5（蛋白質精氨酸甲基轉移酶5）依賴性的mRNA剪接。PRMT5在癌細胞中起著重要的調控作用，其活性降低會導致癌細胞中的基因表達異常，進而抑制癌細胞的生長。

考慮到正常生理過程也會利用MAT2A途徑，目前這類抑制劑是變構的、底物非競爭性的，由此避免相關底物相互作用和引起人體生理紊亂，它們單純通過阻止產物釋放來抑制MAT2A的活性。

MAT2A抑制劑的研究歷程

最早報道的MAT抑制劑是環(huán)亮氨酸（cycloleucine），但其對MAT2A的結合能力較弱，且機制并不清晰，因此一直未進入腫瘤藥的開發(fā)序列。

2014年，肯塔基大學的Chunming Liu等人在《Journal of Medicinal Chemistry》（JMC）上發(fā)表了關于活性較高的MAT2A抑制劑的研究。他們合成的化合物對人結直腸腺癌細胞（LS174T細胞）具有較高的選擇抑制活性，達到nMol級別。然而，這些化合物可能參與體內氧化還原反應及較多的藥理學性質，因此不太可能特異性地抑制MAT2A。

后來，輝瑞的研發(fā)人員開發(fā)出首個MAT2A小分子別構抑制劑——PF-9366。PF-9366保留了1a、1b及cycloleucine中的氨基基團，并進行了全新的氨基基團母核設計，在特異性及成藥性方面有較好的表現(xiàn)。盡管PF-9366具有較高的特異性，但在藥物活性上仍稍有不足。

緊接著輪到了Agios，Agios通過小分子化合物庫篩選得到了AGI-24512，然而AGI-24512的藥代動力學較差，口服利用度很低，半衰期也很短，在AGI-24512的基礎上，該公司開發(fā)了口服利用度更高的AG-270。

雖然AG-270在此之后成為了第一個進入臨床的MAT2A小分子別構抑制劑，但是I期初步數(shù)據(jù)實在不盡如人意（存在脫靶毒性），研發(fā)公司Agios也出了問題，2020年年末時該公司將癌癥管線全線賣給了法國藥廠施維雅。因此現(xiàn)在AG-270以及其優(yōu)化版本的后續(xù)權益也輾轉到了施維雅手中。

阿斯利康曾經開發(fā)過一款MAT2A抑制劑AZ-28，小鼠臨床中表現(xiàn)優(yōu)異，但是到了人體臨床中，發(fā)現(xiàn)人體對于AZ-28存在很高的清除率，需要反復皮下高劑量注射，由此帶來的副作用無法估量，因此放棄開發(fā)。

后來阿斯利康對AZ-28又進行了優(yōu)化，開發(fā)出AZ-9567，目前在臨床前階段。

另外，IDEAYA Biosciences對于該靶點還有獨到的開發(fā)策略，他們早先將MAT2A小分子別構抑制劑IDE-397授權給了GSK，然而GSK冷靜思考后放棄了IDE-397，隨后IDEAYA又找到了安進，雙方共同開發(fā)IDE-397與AMG 193的組合臨床。

AMG 193是PRMT5（蛋白質精氨酸甲基轉移酶5）抑制劑。MAT2A和PRMT5是MTAP信號通路中的兩個關鍵合成致死靶點。當MTAP缺失時，癌細胞對MAT2A和PRMT5的抑制變得特別敏感，因此IDE-397和AMG 193的組合有望成為治療MTAP缺失腫瘤的有效策略。

另外，IDEAYA還找到了吉利德，想要共同開發(fā)吉利德的腫瘤管線基石TROP2 ADC Trodelvy+IDE-397的組合，目前I期數(shù)據(jù)有看到1例CR，對于目前Trodelvy業(yè)務受到臨床問題影響而重挫的吉利德或許是個好消息。

諸多國內公司競爭賽道

雖然目前來看，早期的MAT2A抑制劑研發(fā)都遭到了不同程度的挫折，但是這也意味著這也是個一旦有人能克服，就可能產生巨大收益的賽道。考慮到此前SYH2039已經獲批I期臨床，百濟神州之所以看重石藥集團的管線而掏出大價錢買下，有可能是因為SYH2039已經在I期臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出相對較好的安全性。

另外，已經有許多國內公司布局了該賽道，其中不乏眾多新興Biotech企業(yè)。韓國和印度藥企對此也有布局。

圖：目前整理的MAT2A抑制劑布局